CDK抑制剂研发历程中的经验与教训

近日，合肥工业大学廖晨钟教授/谢周令副教授团队在药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表了题为“Lessons Learned from Past Cyclin-Dependent Kinase Drug Discovery Efforts”的综述文章，对周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂研发历程中诸多问题进行了系统思考。谢周令副教授为第一作者，廖晨钟教授为通讯作者，合肥工业大学为第一通讯单位。

CDK有20个亚型，具有广泛的生理活性，在临床上，CDK抑制剂已经是治疗肿瘤和其他疾病的重要药物，目前已有四款CDK抑制剂被FDA批准上市。尽管取得了不错的进展，但在生物机制、多靶点抑制、亚型选择性、联合疗法等方面面临着诸多挑战和困境，本论文即通过聚焦这些关键问题来系统阐述并讨论CDK抑制剂研发过程中的经验与教训，总结CDK抑制剂研究未来可能的新方向。

文章内容大致分为三个部分。第一部分是对CDK各亚型的生物功能和近30年来的CDK小分子药物研发情况进行了全面介绍，其中涉及的药物包括在美国和中国上市或进入过临床的共58个CDK小分子抑制剂。

第二部分探讨了CDK及其抑制剂研究过程中的相关经验教训，主要论述包含以下七个方面：

1. 从CDK机制方面，论述CDK与非癌症疾病的密切关系；CDK在肿瘤发生中的复杂生物功能及未被研究透彻的CDK生物机制。

2. 从CDK抑制剂的骨架方面，论述CDK抑制剂骨架结构及选择性CDK抑制剂和多靶点CDK抑制剂在骨架上的异同。

3. 从多靶点抑制剂方面，论述多靶点CDK抑制在CDK药物研发中的重要角色及CDK双靶点（同时抑制CDK和其他蛋白）抑制剂开发现状。

4. 从选择性抑制剂方面，论述5种类型选择性CDK抑制剂（Type I CDK抑制剂、Type II CDK抑制剂、共价CDK抑制剂、变构CDK抑制剂和CDK PROTACs）的研究进展、面临的问题、优劣及未来潜在的新类型抑制剂。

5. 从CDK抑制剂的代谢稳定性方面，论述如何利用化学结构改造提高早期发现的CDK抑制剂的代谢稳定性。

6. 从CDK4/6抑制剂方面，论述CDK4/6抑制剂单独用药、联合用药的进展。

7. 从CDK4/6的生物标志物方面，论述现有和潜在CDK4/6抑制剂生物标志物的研究近况。

第三部分进行全文总结，对CDK抑制剂未来发展方向和需要重视的问题进行了归纳。

本论文信息量大，角度新颖，全面系统，是近年来CDK综述中值得重点关注的文章，将为CDK抑制剂的后续开发提供重要的指导意见。