水的重要性：手性GABA类似物的催化不对称合成

γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳动物中枢神经系统的主要递质，其缺失会导致神经紊乱如亨廷顿病、癫痫等疾病。因此，合成GABA类似物具有重要的实用意义，尤其是亲脂性GABA类似物的合成更是引起了众多有机化学家的广泛关注，因为这可使它们更容易进入中枢神经系统。许多手性的β位单取代的GABA类似物如巴氯芬、普瑞巴林等被用来作为治疗中枢神经系统紊乱的药物（Figure 1）。

Figure 1. 重要的GABA类似物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

更加亲脂性的β位二取代的GABA类似物可以极大地丰富药物库，由于其合成困难而极大的限制了它们的使用。到目前为止，只报道了一篇不需要引入活化基团的不对称催化合成手性β位二取代的GABA类似物的例子。在这样一个背景下来自韩国成均馆大学的ChoongEui Song教授最近报道了有机小分子催化的丙二酸二硫酯和未活化的β-二取代的不饱和硝基烯烃不对称Michael加成反应，高效构建含季碳手性中心的GABA类似物，最值得注意的是该反应在盐水介质中进行（Scheme 1）。

Scheme 1. 合成策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先选择(E)-β-甲基-β-苯基二取代的硝基烯烃1a和丙二酸二苄酯2a、丙二酸单苄硫酯2b、丙二酸二苄硫酯2c作为模板底物，在三乙胺的催化下考察了一系列的溶剂（盐水、甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃）。结果显示，丙二酸二苄硫酯2c作为亲核试剂于盐水介质中反应能以99%的产率得到目标产物，其它亲核试剂与各种溶剂组合只能以很低的产率得到目标产物（Figure 2）。

Figure 2. 丙二酸酯活性比较。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后将目光转向该反应的催化不对称版本，仍然使用(E)-β-甲基-β-苯基取代的硝基烯烃1a和丙二酸二苄硫酯2c作为模板底物。作者首先筛选了几类常见的有机小分子催化剂，QN-SQA给出了最有希望的结果，以盐水作为溶剂能以55%产率和77%对映选择性得到目标产物3（Scheme 2）。

Scheme 2. 催化剂筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后筛选了一系列的SQA类催化剂。当使用QN-SQA作为催化剂时，盐水作为溶剂于20 ℃反应48小时，能以66%产率和77%对映选择性得到目标产物（table 1, entry 1）。当在反应体系中添加邻二甲苯时，虽然产率稍有下降，但是产物对映选择性可提升到86%。使用丙二酸二乙硫酯作为亲核试剂，于20 ℃反应96小时，能以49%产率和87%对映选择性得到目标产物（Table 1, entry 5）。当使用HQN-SQA作为催化剂时，给出最好的催化结果，能以99%产率和84%对映选择性得到目标产物（Table 1, entry 6）。当把反应温度降到0 ℃，反应96小时，产率得到保持（98%），对映选择性可优化到92%。QN-SQA和HQN-SQA的差别在于HQN-SQA是QN-SQA的氢化产物，比QN-SQA更加疏水（LogP: QN-SQA = 2.41, HQN-SQA = 2.68），从而使用HQN-SQA反应速度更快（Figure 3）。最终最佳反应条件是：HQN-SQA作为催化剂，盐水作为溶剂，邻二甲苯作为添加剂于0 ℃反应96小时（Table 1）。

Table 1. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Figure 3. 催化剂活性比较。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最佳条件下，作者考察了底物的普适性。首先使用β-乙基-β-苯基取代的硝基烯烃作为受体，只能以42%产率和42%对映选择性得到产物。作者随后固定丙二酸二乙硫酯作为亲核试剂，考察一系列的β-二取代的硝基烯烃。对β-甲基-β-芳基取代的硝基烯烃来说，不管取代基在芳环的对位还是间位，是富电子基团还是贫电子基团，都能以中等到优秀收率（86-99%），良好到优秀的对映选择性（88-96%）得到目标产物。对于邻位芳基取代的硝基烯烃，虽然产物3d对映选择性依然优秀（92%），但是产率只有22%。β-甲基-β-杂芳环取代的硝基烯烃也能以中等到优秀的产率（34-90%）和优秀的对映选择性（92-95%）得到目标产物。当使用β-甲基-β-烷基取代的硝基烯烃作为底物时，虽然产率优秀，但是对映选择性却比较低（32-61%）。为了确定产物的相对和绝对构型，作者培养了产物3d的单晶（Scheme 3）。

Scheme 3. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了证明该反应的实用性，作者进行了一系列的衍生实验。产物3经过还原环化反应得到产物4，其可通过酸性水解脱羧和开环反应得到含季碳手性中心的GABA类似物5。此外，4也可通过碱性水解脱羧而不发生开环反应得到手性内酰胺7。在转化过程中，最终产物的对映选择性可以得到很好的保持（Scheme 4）。

Scheme 4. 衍生实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

—— 总结 ——

本文作者报道了有机小分子催化下以盐水作为反应溶剂，丙二酸二硫酯对未活化的β-二取代硝基烯烃的不对称Michael加成反应，高对映选择性和高产率得到含季碳手性中心的手性产物。其可通过一系列简单的化学转化得到手性的GABA类似物。

Water-Enabled Catalytic Asymmetric Michael Reactions of Unreactive Nitroalkenes: One-Pot Synthesis of Chiral GABA-Analogs with All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 1835-1839, DOI: 10.1002/anie.201611466

标签： γ-氨基丁酸