羟胺作为双功能单氮源的Pd(0)催化邻溴（或氯）联苯的双胺化反应

氮杂环是众多医药、农药和功能材料分子的关键结构单元。因此，发展氮杂环构建新方法一直是有机合成化学领域的重要研究方向。目前，大多数五元及以上氮杂环化合物的制备，是以亚胺、苯胺及其衍生物作为双原子或三原子的合成子，通过[N+2]或[N+3]型的环加成反应来实现的。然而，在利用这些方法对同一类型氮杂环化合物进行批量制备时，往往受限于与其相对应的含氮原料的自身稳定性差、底物范围窄等问题。与之相比，基于单一氮源的[N+1]型的氮杂环合成方法，将可以有效避免批量制备时受限胺源的问题。

在之前报道的反应条件下，作者首先对邻溴联苯与2a的反应进行探索，实验结果表明该反应体系并不适用于邻溴联苯。作者认为可能是因为胺化试剂2a的反应活性较高因而与邻溴联苯1a的反应性不匹配。基于此，作者考虑使用邻溴联苯与反应活性更低的胺化试剂2b进行反应，并以11%的收率得到双胺化产物3a（图1）。

图1. 反应探索

通过优化反应条件，作者以71%的收率得到了目标双胺化产物（图2）。为了进一步提高反应的效率，作者对胺化试剂进行详尽的电性效应和位阻效应的考察，最后发现以2i作为双胺化氮源能够以令人满意的收率得到目标产物3a（图3）。

图2. 条件优化

图3. 胺化试剂的优化

在最优的反应条件下，作者考察了邻溴联苯底物的适用范围（图4）。研究发现，该反应体系适用于各种含供、吸电子基团的联苯底物，并且杂环和双卤取代的联苯化合物也可以顺利得到目标产物。此外，具有生物活性的片段也可以被引入反应，顺利生成双胺化产物3an-3aq。

图4. 邻溴联苯底物的拓展

同时，在这一反应体系下，吲哚产物3ar也可以顺利生成（图5）。

图5. 吲哚产物3ar的生成

考虑到芳基氯化物来源更加广泛且更加便宜，作者考察了邻氯联苯的双胺化反应，在对反应条件和胺化试剂进行精细调控之后成功实现了其[4+1]环化反应。并且这一新的反应体系同样能够兼容含供、吸电子基团的邻氯联苯底物（图6）。

图6. 邻氯联苯底物与胺化试剂的反应

为了进一步展示这一双胺化反应的实用性，作者利用该体系在一步反应中成功合成了抗艾滋病药物Clausine V和Glycoborine。同时，使用相同的策略也可以实现治疗高血压的药物Carvedilol和治疗呕吐的药物Ondansetron的关键中间体的高效合成（图7）。

图7. 反应的应用

为了更好地理解反应机理，作者进行了一系列的控制实验（图8）。实验结果表明反应中C-X键的氧化加成优先于胺化试剂中N-O键的氧化加成；同时，排除了反应中可能的中间体17以及4a。进一步的实验表明反应可能经历五元环钯的过程。平行KIE实验结果表明对于邻溴联苯参与的反应，C-H键活化步骤可能是反应的决速步；而对于邻氯联苯参与的反应，则不能得出这一结论，作者认为C-Cl键的氧化加成可能是反应的决速步。

图8. 控制实验

基于控制实验以及之前的文献报道，作者提出了可能的反应机理（图9）。首先Pd(0)氧化加成到C-X键之间，生成关键中间体B；之后经由氮宾插入或者亲电胺化过程生成中间体D；最后还原消除给出产物3a，同时再生Pd(0)参与下一催化循环。

图9. 反应机理

Hydroxylamines as Single-Nitrogen Sources for Pd(0)-Catalyzed Diamination of o-Bromo(or Chloro)-biaryls. Sci. China Chem. 2022, DOI: 10.1007/s11426-021-1202-9.