NBS或CBr3COCBr3能高效催化胺的BOC保护

氨基酸保护在多肽及含N药物的多步合成中起着重要的重要。N-Boc保护是氨基保护最常用的方法，该保护基团对催化氢化、碱、亲核进攻都比较稳定，在温和的酸性条件下很容易除去。N-Boc基团通常由胺和二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O]反应得到，其中(Boc)2O价廉、稳定、市售且反应效果好。有机或无机碱，如，DMAP, NaOH, NH2OH, NaHMDS和K2CO3可作试剂或催化剂，但这些方法有时会有一定的局限性，包括反应时间长，试剂过量，收率不高，且会形成异氰酸酯、脲或N,N-di-Boc副产物。

此外，Lewis酸或Brønsted酸作催化剂，如ZrCl4, LiClO4, FeCl3, 氨基磺酸和丁二酰亚胺磺酸等已有报道。其他催化剂，如，H3PW12O40, 蒙脱石K10或KSF，大孔树脂-15等也有报道。酸性离子液体，如，[(HMIm)BF4], [TMG][AC]等也可作催化剂用于胺的N-叔丁氧羰酰化。其他过程，如使用β-环糊精，在水、乙醇和聚乙二醇溶剂中无催化剂反应，微波照射或没有微波条件下的无溶剂反应也有报道。虽然这些方法相比过去的方法有显著的改进，但仍存在不足，如有些试剂对湿度敏感，反应时间长，后处理耗时，反应条件苛刻，制备试剂或催化剂步骤繁琐等。还有一些方法需要大量的Lewis酸，这样会使胺钝化而影响反应速率。因此，发展新型高效、便捷的方法用于胺的N-叔丁氧羰酰化仍是一个理想的目标。

N-溴丁二酰亚胺(NBS)对于多数有机反应来说是一个应用广泛的试剂或催化剂。六溴丙酮(CBr3COCBr3)作为烷基溴、酸溴的溴化剂和醇及胺的三溴乙酰化试剂，近来已越来越引起关注。据悉，CBr3COCBr3在有机反应中的应用很少有报道，而NBS和CBr3COCBr3用作N-叔丁氧羰酰化的催化剂则未见报道。

Table1. 催化剂的类型和用量对4-氯苯胺(1)的N-叔丁氧羰酰化的影响 

为考察催化剂的种类和用量，室温下在CH2Cl2(0.2 mL)中以4-氯苯胺(1, 1 mmol)为底物和(Boc)2O(1 mmol)反应(Table 1)。不加催化剂反应24 h后得到N-Boc保护的产物，收率为35%(Entry 1)。为改进收率，考察了包含溴原子的不同催化剂。CBr4和CHBr3作催化剂，得到中等收率的目标产物(57-65%，Entries 2和3)。用10mol% NBS室温下反应2h，几乎定量得到目标产物(Entry 4)。CBr3COCBr3也可以定量得到目标产物，但HBr在反应24 h后仅得到24 %目标产物(Entries 6和8)。采用催化剂的最低剂量，NBS和CBr3COCBr3的用量减少一半至5mol%导致收率明显降低，分别为43%和54%(Entries 5和7)。结果表明当胺和(Boc)2O反应生成N-叔丁氧羰酰化产物，催化剂NBS和CBr3COCBr3的用量为10mol%时最佳。考察了各种脂肪胺在最佳反应条件下，N-叔丁氧羰酰化方法的局限性和通用性(Table 2)。

Table 2.  NBS或Br3CCOCBr3催化的脂肪胺的N-叔丁氧羰酰化反应

伯、仲脂肪胺和(Boc)2O反应，在10mol% NBS和CBr3COCBr3存在下，反应很快。反应5min-2h后，N-Boc保护产物可以得到很好的收率(62-100%，Entries 1-17)，没有副产物脲和异氰酸酯的形成。胺的立体位阻对反应速率和(或)产物收率有影响，例如，有立体位阻的叔丁基胺和正丁胺、仲丁胺相比，要获得好的收率就要延长反应时间(Entries 1 and 2 vs 3)。例如，对于手性胺 (R)-(+)-1-苯基乙胺，采用NBS和CBr3COCBr3都能得到光学纯的N-Boc保护产物（用光学旋光仪检测，并和文献值对照），反应5 min后几乎得到定量的收率（Entry 8）。乙醇胺、吗啉和二甲基氨基乙缩醛能化学选择性地转化成相应的N-Boc保护产物，收率几乎定量且没有O-Boc保护产物生成（Entries 11-13）。含两个不同氨基的胺也能发生高化学选择性的反应，例如，吡啶甲胺和苯肼，其中只有伯胺基能被保护得到相应的单N-Boc产物且收率良好（Entries 14-15）。在氨基酸酯的例子中，如，L-丙氨酸乙酯和L-苯丙氨酸甲酯转化成相应的N-Boc产物，没有发生消旋化且收率良好（82-98 %，Entries 16和17）。由于伯脂肪胺有很好的亲核性，因此苄胺和1,1-二苯基甲胺在不加催化剂时也能发生反应，但比加NBS和CBr3COCBr3时反应要慢，表明这些试剂起着催化剂的作用（Entries 5和7）。

优化的反应条件进一步拓展到一些芳香胺的N-叔丁氧羰酰化反应中，从而考察其可行性（Table 3）。

Table 3. NBS或Br3CCOCBr3催化的芳香胺的N-叔丁氧羰酰化反应

大多数芳香胺的反应时间比脂肪胺要长，苯胺及含供电子基团的芳香胺反应时间比含卤素或吸电子基团的芳香胺要短（Entries 1-5 vs 6和9 vs 7和8）。邻硝基取代的立体效应能大大影响反应活性，导致目标产物的收率很低（Entry 8）。然而，在2-甲基苯胺中延长反应时间可以得到收率比较好的目标产物（Entry 5）。在同样条件下1,2-苯二胺能成功地转化为单N-Boc产物，但加入2当量的(Boc)2O也能得到di-N,N-Boc产物（Entry 10）。α-和β-萘胺几乎能定量转为相应的N-Boc产物（Entries 11和12）。在2-氨基苯并咪唑和2-氨基噻唑中可以很明显地观察到反应的化学选择性，最终得到收率较好的相应N-Boc产物（Entries 13和14）。

为了考察不同电子环境下氨基基团的化学选择性问题，以4-氨基苯乙胺（4）为模型化合物考察芳香和脂肪胺之间的竞争性反应（Table 4）。

 Table 4. N-叔丁氧羰酰化反应在芳香胺和脂肪胺间的化学选择性

4-氨基苯乙胺(1mmol)和(Boc)2O(1mmol)反应5min，对于烷基胺的N-Boc保护，CBr3COCBr3比NBS的活性更高，得到2-(4-氨基苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯（4a）的主要产物，收率分别为97%和85%（Entries 1和2）。这结果和前面所观察到的脂肪胺比芳香胺活泼是一致的，这是由于脂肪胺的亲核性比芳香胺强的原因。当(Boc)2O(2mmol)反应，NBS和CBr3COCBr3作催化剂，反应仅得到di-N,N-Boc产物（4b），收率分别为86%和91%（Entries 3和4）。

Scheme 1. 可能的反应机理

为探索反应机理，用IR检测反应。(Boc)2O和CBr3COCBr3等摩尔混合物，IR检测到C=O的伸缩振动1809^cm-1，而游离(Boc)2O的C=O伸缩振动在1812 ^cm-1和1770 ^cm-1。对于(Boc)2O和NBS混合物，用IR检测也可以得到类似的结果，C=O伸缩振动在1809 ^cm-1和1775 ^cm-1。C=O伸缩频率的变化可能是由(Boc)2O和CBr3COCBr3(或NBS)协同作用引起的，导致TS-1中(Boc)2O的β-二羰基部分消失（Scheme 1）。Scheme 1中提出了反应机理。碘催化反应的机理与此类似，(Boc)2O的羰基碳被氧上的孤电子对激活到CBr3COCBr3（或NBS）上带部分正电荷的Br原子产生TS-1。然后胺亲核进攻TS-1的羰基碳上得到TS-2，TS-2分解得到N-Boc保护的目标产物胺和叔丁醇，CO2的副产物。

因此，利用NBS或CBr3COCBr3作催化剂是胺N-Boc保护的一种温和、简便的方法。在室温下，脂肪胺和芳香胺能化学选择性地转化为N-Boc保护的产物，且反应时间短，收率高。

—— Tetrahedron Letters, 2016, 57, 4807-4811