DMAP催化氰化加成反应

羰基化合物用氰基甲酸乙酯进行氰化，其中4-二甲基氨基吡啶(DMAP)起着催化作用，最终得到相应的氰醇碳酸酯且收率良好，提供了一条羰基化合物氰化的简便方法，不需要金属催化剂或溶剂的参与。

氰化物对羰基化合物的亲核加成是构建C-C键的有力方法，是有机合成中的一个重要工具。

虽然氢氰酸(HCN)是羰基化合物氰化最简单的氰化物，但其毒性大，难以控制。目前一些替代的氰化物，如三甲基氰硅烷常被用作氰离子源，因其比HCN更安全、易控制。酰基氰化物和烷基氰基甲酸酯也已作为替代的氰化试剂，可得到O-羰基化的氰醇(Figure 1)。

近来有不少关于这些试剂制备氰化物时，用叔胺、三丁基锡氰化物或二甲基亚砜作催化剂的报道。本文报道了氰基甲酸乙酯对醛(酮)的氰化作用，不需加入金属化合物，只需添加催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。

Figure  1.  氰化物的来源

3-苯基丙醛(4a)在1 mol % DMAP存在下，在乙腈溶液中和几种氰化试剂(1-3)的反应情况见Table 1。虽然对于三甲基氰硅烷(1)和苯甲酰氰(2)而言，产物收率较低(entries 1 和 2)，但氰基甲酸乙酯(3)得到相应的氰醇碳酸酯(7a)的收率却较高(97 %)(entry 3)。如不加DMAP则没有产物生成(entry 4)，说明DMAP对于氰基甲酸乙酯3的氰化作用是必不可少的。浓度对反应速率有较大的影响，在0.5 M乙腈中反应完全只需要0.5 h(entry 5)。

Table 1.  3-苯基丙醛(4a)和氰化试剂(1-3)的氰化反应

在最优反应条件下，各种醛的氰化反应情况见Table 2。脂肪醛在1 mol % DMAP存在下就能得到比较高的收率(entries 1-3)，立体位阻大的醛4c则中等收率。芳香醛比脂肪醛的活性要差(entries 5-10)，但用5 mol %的催化剂的量即可使反应更完全。茴香醛(4e)带有供电子基团，氰化速率慢，延长反应时间到24 h可得到收率较好(entry 5)。如对位引入吸电子基团可增强反应活性(entry 6)，有立体位阻的芳香醛反应收率较高，如1-或2-萘甲醛(4h和4i)。含羧基的醛4j和2.5 M的氰基化合物3反应，得到产物的收率为78 %(entry 10)，这说明该方法适用于含羧基的化合物，且对氰醇衍生物的合成也简便易行，经过简单萃取或柱层析就可以得到相应的产物。

Table 2.  醛(4)和氰基甲酸乙酯(3)在DMAP催化下的氰化反应

酮用DMAP催化氰化的情况见Table 3。酮的反应活性比醛要低，如Table 1所见，对于氰化反应来说浓度比较重要。环戊酮(8a)反应慢且收率低(entry 1)，但以10 mol % DMAP作催化剂，无溶剂条件下进行反应(entry 2)，得到相应的氰醇碳酸酯，则获得较高收率(85 %)。环己酮(8b)在相同反应时间内得到定量的产物(entry 3)。芳香苯乙酮(8c)得到氰醇衍生物的收率较低(entry 4)。非环状酮(8d和8e)得到氰醇衍生物的收率分别为87 %和73 %(entries 5和6)，而有立体位阻的酮，如频哪酮(8f)，其氰化反应较慢(entry 7)。

Table 3.  酮(8)和氰基甲酸乙酯(3)在DMAP催化下的氰化反应

DMAP催化氰化反应可能的机理如Figure 2所示。首先，DMAP(I)吡啶环上的氮原子进攻氰基甲酸乙酯上的羰基碳原子，形成氨基甲酸酯阳离子中间体(II)。其次，释放出的氰根阴离子和醛或酮反应，得到氰醇的烷氧阴离子(III)。最后，烷氧阴离子羧酸化得到相应的氰醇碳酸酯，产生的DMAP则参与后续的催化循环(I)。

Figure 2.  DMAP催化氰化反应的机理

总之，DMAP作为亲核催化剂，可用于各类醛或酮简便易行的氰化反应中。该反应体系对于羰基化合物的氰化行之有效，且不需要金属催化剂和溶剂的参与。

醛的DMAP催化氰化反应一般过程(Table 1, entry 5)
醛4a(0.066 mL, 0.5 mmol, 1.0 eq.)和DMAP(0.61 mg, 0.005 mmol, 1 mol %)溶于乙腈(1.0 mL)中，室温，氩气保护，在搅拌下加入氰基甲酸乙酯(3)(0.055 mL, 0.55 mmol, 1.1 eq.)。反应混合物于室温下搅拌30 min后，加盐水至反应液中。该混合物用EtOAc(10 mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩至干得粗品，经柱层析纯化(硅胶：6 g，环己烷：EtOAc  6:1)得到无色的固体7a(115.0 mg，收率96 %)。

酮的DMAP催化氰化反应一般过程(Table 3, entry 3)
酮8b(0.45 mmol, 1.0 eq.)和DMAP(5.5 mg, 0.045 mmol, 10 mol %)，室温，氩气保护，在搅拌下加入氰基甲酸乙酯(3)(0.049 mL, 0.5 mmol, 1.1 eq.)，反应混合物在室温下搅拌24 h。粗品经柱层析纯化(硅胶：6 g，环己烷：EtOAc  4:1)得到无色的油状产物9b(88.0 mg，收率99 %)。

—— Tetrahedron Letters, 2010, 51: 3547-3549.