创新药首次临床申请，需要提供哪些临床资料？

真正想了解临床资料内容，除实打实地参与临床相关工作内容外，还需要对方案、过程、数据，进行汇总、联系、贯穿。

近些年，随着国家政策的一系列调整，创新药的开发得到了前所未有的提速，每年IND新增品种数量更是成倍申报。新药开发的面纱，逐渐被行业摘去，但透露出来的往往集中于药学，即CMC部分，而临床前&临床相关工作的组织和背后逻辑，依然相对神秘。在此，笔者根据即往经验及对相关法规&指导原则的理解，与大家共同分享，创新药首次申请临床，申办方需要提供的临床专业内容。

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CTD资料需要哪些内容？

CTD格式文件模块共5个，分别为模块1~行政管理信息、模块2~通用技术文档总结、模块3~质量研究信息、模块4~非临床试验报告、模块5~临床研究报告；其中，对于新药的首次临床申请，与临床内容最为直接相关的部分为模块2的2.5临床综述、2.7临床总结，以及模块5的临床研究报告。

对于CTD通用技术文档的组织，在临床综述、临床总结、临床报告的基础上，内容可具体到临床试验计划中的开发计划（可包括I~III期）、开发路径、开发时间；临床研究方案中的剂量选择依据（包括起始剂量、最大耐受剂量、分组、剂量递增）、盲法（包括揭盲、评价指标、受试者选择）、安全/耐受性评价、数据分析、不良事件、伦理，等；以及非常重要的研究者手册。同时，还要对同类药物临床研究结果（包括I期/II期/III期）、临床安全性进行重点信息汇总。

图1.1

ICH-CTD通用技术文档的组织图示

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M4E指导原则关于新药临床I期的要求

模块2中的临床综述和临床总结，是申报资料临床内容的位置，其涵盖的内容不只是针对新药的临床I期，所以首次临床申请可根据M4E中的内容进行客观描述，即有余地有选择的撰写。

临床综述，应：

1）描述和解释药物临床开发的总体思路，包括关键临床研究设计决策；

2）评价研究设计与实施的质量，包括执行药物临床试验质量管理规范（GCP）情况的声明；

3）简述临床发现，包括重要的局限性（例如缺少与特别相关的阳性对照药的比较，或者缺少某些患者人群、相关终点或联合治疗的信息）；

4）依据相关临床研究的结论提供获益与风险评估，包括解释有效性和安全性结果如何支持拟定剂量和目标适应症，以及评价如何利用说明书和其他方法优化获益和管理风险；

5）提出开发中遇到的特殊有效性或安全性问题，并说明这些问题是如何评价和解决的；

6）探讨未解决的问题，说明其不影响批准的理由，并提供解决这些问题的计划；

7）解释说明书中重要或不常见部分的依据。

临床总结，是CTD中对所有临床信息的详实总结。这包括ICH E3临床研究报告中提供的信息；从任何荟萃分析或其他交叉研究分析获得的信息，其完整的报告已经包含在模块5中；以及在其他国家或地区的上市后数据。本文件在进行研究结果间的比较和分析时，应重点关注实际观察到的数据。相比之下，CTD临床综述文件应提供临床研究项目及其结果的关键分析，包括对临床发现的讨论和解读，以及试验药物的临床定位。

图2.1

ICH-CTD模块2关于临床的资料内容

模块5中的临床研究报告和相关信息的组织，是推荐的一个特定构架用于组织临床研究报告和相关信息，可以简化申报资料的准备和审评，并保证资料的完整性；报告的布局应由研究主要目的决定；每项研究报告应仅在一个章节中描述；如果某项研究有多个研究目的，应在多个章节中交叉参考这项研究；当没有适于某个章节或分章节的研究报告或信息时，应提供“不适用”或“未进行研究”等解释。

图2.2

ICH-CTD模块5关于临床的资料内容

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国内法规&指南相关重要文件

对于I期临床试验，CDE曾相继发布《药物I期临床试验管理指导原则（试行）》、《新药I期临床试验申请技术指导（草案）》、《抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议》，等；这里着重介绍下后二者。

➣ 《新药I期临床试验申请技术指导》

2016年9月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布《新药I期临床试验申请技术指导（草案）》，其涵盖了IND提交所需的所有具体信息，信息量很大，而与临床相关的内容，主要有“介绍性说明和总体研究计划、研究者手册、方案、研究药物既往在人体使用的经验、临床试验暂停要求、伦理要求、IND安全性报告、IND年度报告、撤回终止暂停或者重启IND”；同时，附件信息还有“药品注册临床试验申报资料信息表”、“研究者声明表”。

该技术指导最大的背景为“保护研究受试者的权利和安全，从而保证临床试验的质量以科学、充分地评价药物的有效性和安全性”。

图3.1

《新药I期临床试验申请技术指导（草案）》

相关临床内容

➣ 《抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议》

2018年2月，CDE为积极贯彻落实中办、国办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》特组织撰写发布《抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议》。PS：在当时创新药临床试验申请中大约占40%。

该《建议》的总体要求为：在以方案为核心的临床审评中，建议同时提供《总体研发计划》对临床研发策略进行概要性总结，并有《临床综述资料》、《风险控制计划》、《研究者手册》、《知情同意书》和伦理委员会相关材料等对试验方案予以支持。

图3.2

《抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议》

临床相关内容

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小结

综上，即为创新药首次临床申请所需要资料的大致方向。首先，要说明，上述条目存在一定的审查时效性，但内容和本质实际上是不变的。其次，首次临床资料的大量内容都是建立在非临床试验结果之上，故为了更好的开展临床工作，对非临床的内容和数据也要有较好的认识基础。最后，本文介绍的内容整体来说，还是以初步入门了解为主，真正想了解临床资料内容，除实打实地参与临床相关工作内容外，还需要对方案、过程、数据，进行汇总、联系、贯穿，由此才能推出一个药的有效性和安全性。

参考资料：

1.M4（R4）：人用药物注册申请通用技术文档的组织.CDE

2.ICH关于优化获益-风险信息格式与结构的M4E指导原则修订版有效性-M4E（R2）.CDE

3.药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）.CDE

4.新药I期临床试验申请技术指南（草案）.CDE

5.抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议.CDE

6.抗肿瘤新药首次人体试验临床研究方案撰写考虑.CNKI