安全方便的三氟乙腈前驱体：三氟乙醛氧芳基肟

近期，闽江学院材料与化学工程学院翁志强教授团队在含氟试剂开发方面取得新进展，合成了一种安全性高、廉价易得的三氟乙腈气体前驱体，该试剂可在温和条件下制备含氮氟烷基杂环化合物，丰富了三氟甲基取代的杂环分子库，相关成果以标题为“2,2,2-Trifluoroacetaldehyde O-(Aryl)oxime: A Precursor of Trifluoroacetonitrile”发表在Organic Letters（DOI：10.1021/acs.orglett.2c00637）。福州大学化学学院博士研究生林波为论文第一作者。闽江学院材料与化学工程学院翁志强教授与黄扬杰老师为论文通讯作者。研究工作得到了国家自然科学金、闽江学院启动经费的大力支持。

图1. 合成方法对比

三氟乙腈作为一种高反应性的亲电含氟砌块，已成功用于合成各种三氟甲基化含氮杂环衍生物，例如吡啶，吡啶酮，嘧啶酮，嘧啶、四唑、四氮杂戊二烯、咪唑和尿嘧啶。然而，三氟乙腈是一种剧毒气体（沸点-64°C），它的安全性、合成方法与存储方法很难被用于新反应的发展。即使在实验室也需要冷却至-70°C以下进行后续的实验操作。相反，只有少数关于合成路线的报道，包括卤代乙腈的氟化、CF3CCl3 或CF3CF3与NH3在高温下的氟化反应、氟化氢参与电解乙腈，在熔融氟化物中使用氰化物高温电解。尽管如此，上述方法需要专门的设备，剧毒的氰化物试剂、高温和特殊的纯化设备。在实验室CF3CN也仅是通过三氟乙酰胺与PPh3/CCl4在碱性条件下现场合成，或者使用吡啶三氟乙酸酐先得到加合物向三氟乙酰胺的溶液中缓慢滴加，这些方法在实验室操作也需要特殊的造气装置并向反应中通入大量的气体来获得一定收率的杂环分子。为了提高气体的利用率，需要简化三氟乙腈的合成，我们开发了一个方便的前驱体来在温和条件下原位形成三氟乙腈气体。

图2：5克级规模制备

鉴于醛肟可以在碱性条件下转化为腈类衍生物的这种反应机制，我们假设三氟甲基化的醛肟及其衍生物将提供一个有潜力的工具来生成三氟乙腈气体。考虑到这一点，我们研究了市售 O-(2,4- 二硝基苯基）羟胺与三氟乙醛水合物在酸性条件下脱水反应。研究结果发现，在酸性条件下加热反应24 h可以84%的收率得到所需的三氟乙醛 O-(2,4-二硝基苯基)肟，单晶衍射确认了化合物的结构，常温是一种白色粉末，在空气中放置三个月以上也不会有分解，在溶液中也能够保存一周。

图3：分解实验

分解实验表明：在弱碱三乙胺或者吡啶的存在下，前驱体在短时间内全部转化为三氟乙腈气体，副产物仅为2,4-二硝基苯酚。尽管大家公认含硝基的苯酚衍生物都具有潜在的安全性问题，但是在我们的研究中没有发现任何爆炸相关的安全问题，即使是在克级规模下制备，也没有此类问题的出现。

图4. 三氟甲基取代的恶二唑衍生物合成