TBTU高效合成1,3,4-噁二唑衍生物的新方法

1,3,4-噁二唑是一种广泛应用于设计潜在生物活性物质的先导分子。由于噁二唑环的水解性和代谢稳定性增强，具有较好的药代动力学性质，使得该骨架成为制药工业重要的一个结构单元。因此，1,3,4-噁二唑常成为许多药物发现的目标，如抗炎、镇痛、抗菌、杀菌、降糖、抗疟、抗抑郁及其他活性。具有1,3,4-噁二唑结构的处方药物，包括抗逆转录病毒药物艾生特(Isentress)，抗高血压药物奈沙地尔(Nesapidil)，抗生素呋喃咪唑(Furamizole)及用于治疗肥胖和糖尿病的DGAT-1抑制剂AZD 3988(Fig. 1)。

Fig. 1. 具有1,3,4-噁二唑结构的处方药物

含有不同官能团的1,3,4-噁二唑，可生成具有未知或改善药理作用的新化合物。例如，含有2-氨基-1,3,4-噁二唑结构的化合物具有肌肉松弛和抗有丝分裂的活性，因此，开发制备1,3,4-噁二唑衍生物的便捷方法具有很大的需求。

最直接的合成路线是氨基脲的脱水环化，这通常需要苛刻的试剂，如POCl3或浓硫酸。另外，磷酸盐和Burgess型试剂可用来促进环化。但这些试剂会产生严重的副产物，因而只适用于固相合成策略。

当氨基硫脲用作噁二唑前体时，可用H2S清除剂来影响环化反应，如化学计量的汞盐或氧化铅。应用其他脱硫试剂，包括I2/NaOH和对甲苯磺酰氯，则常常会导致操作不便和不良的副产物。应用碳二亚胺(DCC、EDC)，聚合物负载DCC试剂或PS-碳二亚胺均能实现选择性活化硫，再进行环合。

这些报道的方法具有通用性差、官能团应用受限、合成步骤多、反应条件苛刻等缺点。

基于前期工作，设计了一种在缩合剂存在下，通过氨基硫脲的脱硫反应合成2,5-二取代-1,3,4-噁二唑的有效方法，肼与异硫氰酸酯反应可以得到氨基硫脲中间体(Scheme 1)。

Scheme 1.  2,5-二取代-1,3,4-噁二唑的合成

最后一步环合反应可采用不同的缩合剂，包括碳二亚胺类的DIC和DCC，脲类缩合剂TBTU。TBTU是一种高效的脲类缩合剂，广泛应用于肽化学中的各种肽序列，包括一些药物肽的合成。从工业和环境的角度来看，一种有效的缩合剂应具有以下特点：(a)高效率，(b)化学计量，(c)溶于所用溶剂。考虑到这些特点，TBTU是肽化学中常用的缩合剂和添加剂之一。

以苯甲酰肼和异硫氰酸苯酯反应得到的氨基硫脲3a为例。将等摩尔的肼和异硫氰酸酯混合于MeOH中，室温反应4 h，得到高收率的氨基硫脲(75-88%)，某些例子可以在无溶剂条件下进行。以DIEA为碱，以DIC，DCC，CDI或TBTU为缩合剂，混合物在DMF中加热至50 ℃，得到所需的2-氨基-1,3,4-噁二唑，产率分别为85，50，63，85%。结果表明，TBTU是合成1,3,4-噁二唑的最佳缩合剂，结果见Table 1。

Table 1. 缩合剂介导氨基硫脲(3a)向N,5-二苯基-2-氨基-1,3,4-噁二唑(4a)的转化

另外，在相同条件下其他脱硫剂对反应的影响，如对甲苯磺酰氯、醋酸汞、醋酸锌、醋酸铜等，结果见Table 2。

Table 2. 金属脱硫剂对氨基硫脲(3a)环合的作用

应用Hg(OAc)2等有毒物质是非常不可取的。同时，与缩合剂TBTU相比，目标产物(3a)的收率较低。由结果可知，TBTU是环合反应的最佳试剂。在适宜的反应条件下，应用不同的肼1a - e和异硫氰酸酯2a - g考察了该反应的范围和局限性，结果见Table 3。

Table 3.  2,5-二取代-1,3,4-噁二唑的合成

和吸电子基团相比，苯甲酰肼环上具有供电子基团，则表现出更强的活性和更高的收率 (Table 3，4d和4h)。产物4a - l的结构经高分辨ESI质谱和NMR谱确证。同时，X射线晶体衍射证实了产物4c的结构，显示在噁二唑环之间存在分子间氢键。化合物4c的晶体ORTEP结构图见Fig 2。

Fig. 2. 化合物4c的ORTEP结构

据报道，分子结构中存在酰胺键会影响其生物活性。为了达到这个目的，以苯甲酰异硫氰酸酯为原料，合成了含酰胺结构的目标1,3,4-噁二唑化合物 (化合物4l和4k)。

2,5-二取代-1,3,4-噁二唑合成的反应机理见Scheme 2。该反应机理涉及到氨基硫脲中的硫与脲鎓阳离子反应生成所需的中间体(A)，随后中间体(A)发生环合，并消除四甲基硫脲基团得到所需的产物4a-l。基于TBTU的化学结构，有理由认为TBTU的活化对环合反应起着至关重要的作用。应用碳二亚胺类缩合剂也可以起着同样的活化作用，但在这种情况下，会产生尿素衍生物的副产物。

Scheme 2. 合成4a-l的反应机理

总之，在脲类缩合剂TBTU存在下，通过氨基硫脲的脱硫环合反应，合成2,5-二取代1,3,4-噁二唑是一种简便有效的方法。与其他文献报道的方法相比，该方法具有操作简便、反应条件温和、对环境友好等优点。

—— Tetrahedron 69 (2013) 2075-2080