酰胺缩合反应中CH2Cl2和DMF的替代溶剂评价

酰胺键是最基本的官能团之一，它是基本生物分子(如，蛋白质)连接的基础，也普遍存在于许多应用广泛的材料(如，尼龙)和重要的药物(如，青霉素、立普妥®)中。在制药行业，酰胺键是最常见的合成转化形式。MacDonald对葛兰素史克(GSK)的药物发明优化呼吸中心进行分析，发现在重要化合物库的所有反应类型中，约17%用来制备酰胺或磺酰胺。同样，Roughley对三大制药公司(葛兰素史克、阿斯利康、辉瑞)在合成药物化学研究中最常见的反应进行分析，发现N-酰化反应制备酰胺的应用频率最高，占所有反应的16%，在分析的化合物中约54%存在酰胺键。

酰胺的形成一般是将相应的羧酸与胺缩合，经过加热得到，但通常效果不佳，因为它会形成一种未反应的羧酸-铵盐，导致产率低，反应时间长等问题。因此，应用合适的缩合剂可以更方便地生成酰胺。多年来，酰胺缩合剂已经有了相当大的发展，市面上已有一系列缩合剂可供选择，通过应用最有效的缩合剂来合成得到所需的酰胺。

在该领域中应用最广的溶剂是CH₂Cl₂和DMF，但这些溶剂也存在一定的问题。通过SciFinder对酰胺反应进行调查，发现在约68万个酰胺反应中，83%是用CH₂Cl₂(36%)或DMF(47%)作反应介质，而新出现的绿色溶剂2-甲基四氢呋喃只占0.04％。虽然CH₂Cl₂和DMF应用广泛，但显然与现在提倡的可持续、环境友好的化学过程不相符。

为了促进可持续发展，溶剂作为合成工艺的一部分，选择有利于反应和后处理的溶剂一直是大家感兴趣的内容。因此，在应用常规缩合剂进行酰胺反应中，对一系列替代溶剂的应用进行了评价，以期寻找合适的CH₂Cl₂和DMF替代物。

结果和讨论

方 法

选择五种最常见的酰胺缩合剂或组合：COMU，DIC/HOBt，HATU，PyBOP和T3P，将其应用于芳基（烷基）酸和胺的酰胺反应实例中，考察缩合剂和不同溶剂的应用（图1）。为了与CH₂Cl₂和DMF进行比较，选择新兴的或现有的溶剂，包括叔丁基甲醚(TBME)、环戊基甲醚(CPME)、碳酸二甲酯(DMC)、乙酸乙酯(EtOAc)、异丙醇(IPA)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(图1)。其他的替代溶剂，如MeOH、EtOH和丙酮，由于存在不利的潜在副反应（酯化和缩合）而大打折扣。在研究初期考察了160种不同的反应条件。

图1. 酰胺反应考察的缩合剂、溶剂和代表反应

为了考察替代溶剂的反应性能，应用HPLC在不同的时间点(0 h、1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、8 h和24 h)对反应进行分析，得到转化曲线，以便直接比较所选择的溶剂。为确保分析数据可靠，对部分或整个反应进行了多次重复（最多四次）。

分 析

酰胺反应3应用HATU在不同溶剂下的转化率见图2。数据表明，该酰胺反应在多数溶剂中反应良好，一般在4h内反应完全，除了TBME（8 h）和CPME（24 h，图中没有表示出来）。

图2. 酰胺反应3应用HATU在一系列溶剂中的转化率

在给定溶剂中，对不同的缩合剂进行分析，得到另外的结果。图3显示了在2-MeTHF溶剂中，反应3应用五种缩合剂的转化率。

图3. 酰胺反应3在2-MeTHF中应用不同缩合剂的转化率

   一般情况下，芳基-芳基缩合最慢(反应1)，而烷基-烷基缩合较快(反应4)。大多数反应(81%)完全转化，其中74 %在4 h内完成，36 %在1 h内完成。从所选的溶剂来看：(i) 叔丁基甲醚(TBME)一般对芳基-芳基缩合(反应1)和烷基-烷基缩合(反应4)有利，但不利于芳基-烷基缩合(反应2)和烷基-芳基缩合(反应3)。(ii) 环戊基甲醚(CPME)在所给的反应条件下一般较差，但较活泼的烷基-烷基缩合(反应4)，应用HATU、PyBOP和T3P的反应1，应用T3P的反应2除外。(iii) 如预期的那样，CH₂Cl₂和DMF对所有反应都很好。(iv) 开心的是，DMC、EtOAc和2-MeTHF对所有反应都表现良好。(v) 令人惊讶的是，异丙醇(IPA)表现非常好，仅一些例子除外(特别是反应3)。对于溶剂TBME和CPME，发现随着时间推移反应会发生变化，这也是为什么这些反应在其他溶剂中更容易成功的原因。最后，所有缩合剂对每类反应都有效(如上所述，取决于溶剂)，但用于烷基酸-芳胺缩合的T3P除外(反应3)，该反应一般比较差，分析结果见表1。

表1. 酰胺化的典型实例数据

由此可知，DMC、EtOAc和2-MeTHF是CH₂Cl₂和DMF的最佳潜在替代溶剂。此外，COMU是一种有效、更绿色的酰胺缩合剂，它对所考察的基准反应都有效，实际上，在有些例子中比“金标准试剂”HATU更好。因此，进一步考察以COMU为缩合剂，反应溶剂DMC、EtOAc和2-MeTHF在含多种官能团的更广泛底物上的应用，并与CH₂Cl₂和DMF进行比较(表2)。

表2. 以COMU为缩合剂，对一系列酰胺反应中有前途的溶剂的评价

反应条件：a. 酸(1eq., 0.2 mmol)，胺(1.2eq. , 0.24 mmol)，i-Pr2NEt(2eq., 0.4 mmol)，COMU(1.5eq.,0.3 mmol)，溶剂(1mL，0.2M)，RT. b.HPLC检测，见ESI。c. 取0h时间点，表示采样的第一个数据点。

  研究发现，用COMU作缩合剂，在DMC、EtOAc和2-MeTHF中反应一般在4h内完成，分别在0h(5 min内起效)，4h和24h对表2中的反应进行分析。除增加官能团外，酸和胺的选择依据是生成的酰胺产物具有与先导一致的物理化学特征(H-键受体，2-7；H-键供体，0-2；可旋转键，3-10；极性比表面积，20-93 Å2；分子量，231-332；XlogP，0-2.4)。

从表2中可以看出，一般在前4 h内酰胺反应完全，多数反应和在CH₂Cl₂或DMF中相当。事实上，在这些反应条件和所评价的底物中，CH₂Cl₂或DMF表现优于替代溶剂的例子很少。因此，结果表明DMC、EtOAc和2-MeTHF是酰胺反应中CH₂Cl₂和DMF的有效替代溶剂。此外，对于DMF而言，采用DMC、EtOAc或2-MeTHF作替代溶剂的另一个好处就是它们能简化后处理，因为这些溶剂的沸点和水的相溶性都远低于DMF，在适当情况下有利于水处理和浓缩过程。

结 论

考察了CH₂Cl₂和DMF的几种替代溶剂，作为常规缩合剂下四种酰胺反应的介质并对此进行了评价。研究表明，CH₂Cl₂和DMF可以被环境更友好的、可持续的替代品所取代。以COMU作缩合剂，将DMC、EtOAc和2-MeTHF三种溶剂应用于含各种常见官能团的羧酸和胺形成的酰胺反应中，结果表明，用DMC、EtOAc和2-MeTHF作溶剂的反应速率与用CH₂Cl₂或DMF相当，同样得到高转化率的产物。因此，DMC、EtOAc和2-MeTHF将是常规酰胺反应中常用溶剂的替代品，不管是在学术界还是工业界，替代后的合成工艺将对环境更加友好。

 —— Green Chem., 2013, 15, 596–600.