Mukaiyama试剂合成酰基磺酰胺的简便方法

近年来，在药物化学的许多治疗领域中，酰基磺酰胺结构单元被越来越多地应用。酰基磺酰胺常用的合成方法有：酰氯或酸酐与磺酰胺反应，或者应用缩合剂活化羧酸后与磺酰胺一锅法反应，如EDC.HCl、苯并三唑类和CDI。但缩合反应速率较慢，通常需要反应过夜。此外，从酸转化为酰氯会增加额外的步骤，如果酸性底物含有碱性胺或酸敏感的基团，则可能面临的是一项挑战。另一种制备酰基磺酰胺的方法是采用过渡金属催化，在微波辐射下，Mo(CO)₆释放的CO可使各种芳基和杂芳基碘化物或溴化物酰化，随后该中间体与磺酰胺反应，得到收率良好的酰基磺酰胺。最近，采用Co₂(CO)₆作催化剂，将羧酸和磺酰基叠氮化合物反应，扩大了酰基磺酰胺的合成范围，但许多磺酰基叠氮化合物不易获得。

本文通过研究获得了一种制备不同类型酰基磺酰胺的有效方法。由于可以购得大量的羧酸和磺酰胺，因此研究的重点将放在进一步改进酸和磺酰胺的缩合策略上，通过缩合生成酰基磺酰胺。具体地说，就是应用Mukaiyama试剂(2-氯-1-甲基吡啶碘化物，CMPI)，该试剂被广泛用于活化羧酸以得到内酰胺、大环内酯和其他结构，但其尚未用于酰基磺酰胺的合成，因此，CMPI是一种非常好的缩合剂，和以往的方法相比，在将羧酸和磺酰胺一锅法生成酰基磺酰胺的反应中，CMPI能提高反应收率，缩短反应时间。

  以苯甲酸(1)和甲磺酰胺(2)为研究对象，如图1所示。反应的初始条件为甲磺酰胺与苯甲酸的比例为2:1，催化剂DMAP溶于CH₂Cl₂中(0.3M)。混悬液搅拌5min后，加入2当量的Et₃N，继续室温搅拌。观察到放热现象，混悬液变澄清，随后析出沉淀。反应1 h后得到3a的收率为72 %（HPLC）(Entry 1)。如果反应搅拌过夜，收率仅提高到79 %。

图1. 方法改进

其次，考察了不同溶剂对反应的影响。在THF中，反应1 h后约有41 %转化成目标产物，反应16 h后转化率为62 %，同时有18 %的苯甲酸残留，HPLC检测(Entry 2)。乙腈的极性比THF大，以乙腈作溶剂，反应1 h后生成65 %的产物，且有6 %苯甲酸残留(Entry 3)。DMF和乙腈类似，但反应1 h后起始原料苯甲酸残留更多（约13 %）(Entry 4)。由结果可知，对缩合反应而言，CH₂Cl₂是最佳的非极性溶剂，而乙腈是最佳的极性溶剂。由于在CH₂Cl₂中比在乙腈中反应更好，因此CH₂Cl₂常作为标准溶剂。增加Et₃N的用量，由2当量增加到3当量，反应1 h后收率显著提高到98 %(HPLC)，纯化后收率为77 %(Entry 5)。由于酰基磺酰胺产物具有酸性，会消耗一个当量的Et₃N形成盐，因此增加碱的当量将有助于促进整个反应。当磺酰胺价格较高，使用受限时，可以适当调整甲磺酰胺和苯甲酸的比例。采用1:1的甲磺酰胺与苯甲酸，反应1 h后收率为58 %(HPLC)。反应搅拌16 h，得到目标产物的纯化收率为67 %(Entry 6)。

在优化反应条件下，以甲磺酰胺2a为反应物，考察羧酸的范围(1b-k) (表1)。一般来说，对于含有吸电子基团和供电子基团的苯甲酸，该方法都适用 (Entries 1-7)。

表1. 羧酸的范围

反应条件：1.2 eq CMPI，0.05 eq DMAP，2.0 eq磺酰胺，3.0 eq TEA，CH₂Cl₂(0.3M)，rt.

a. 纯化产率，反应时间1h; b. 用制备HPLC纯化。c. 用苯磺酰胺替代

反应一般在15-30 min内完成，但在考察实验中反应进行了1 h。对于稠合双环羧酸，如，喹啉-3-羧酸(Entry 8)和1-甲基-吲哚-2-羧酸(Entry 9)也都有效，反应1 h后分别得到目标产物的纯化收率为72 %和78 %。吲哚类似物3k (Entry 10) 经制备高效液相纯化，收率为58 %。该方法也适用于伯、仲脂肪羧酸(3l, 3m, 3n)，而对于叔羧酸(3o)产率较低(36 %)。

随后考察了与苯甲酸1a反应的磺酰胺(2b-f)的范围(表2)。简单的脂肪族磺酰胺与甲磺酰胺类似，具有良好的分离产率(Entry 1, 2)。令人开心的是，芳香磺酰胺(Entry 3-5)也能很好地发生缩合反应，得到收率良好的目标产物。

表2. 羧酸的范围

为了考察该方法的实用性，应用该方法制备了具有酰基磺酰胺结构的一种抗肿瘤药物LY573636 (图2)。在标准反应条件下，LY 573636的收率为65 %(0.6 mmol规模)。当反应规模在6 mmol时，反应搅拌1 h后，得到LY573636的收率为76 %。有趣的是，分离得到15 %副产物7，该副产物可能是由CMPI与磺酰胺反应生成的(图3)。在反应规模小时，仅有一些缩合反应显示出少量的磺酰胺加合物。

图2.  LY573636的合成 a : 1.2 eq. CMPI，0.05 eq.DMAP，3.0 eq.TEA，CH₂Cl₂(0.3M)，rt

   为了研究反应动力学，在酸偶联物不存在的情况下开展了反应动力学实验。实验表明，CMPI与磺酰胺6反应1 h后生成7，转化率为77 %(图3)。随后将酸5加入到反应混合物中，并不生成酰基磺酰胺产物，说明酸、磺酰胺与CMPI试剂之间存在竞争性反应。有趣的是，羧酸被CMPI活化的速度要比磺酰胺快得多，这可能就是产物酰基磺酰胺转化率高，而几乎没有副产物的原因。

a : 1.0 mmol CMPI, 1.7 mmol of 6, 0.04 mmol DMAP, 2.5 mmol TEA, DCM (0.3 M), rt

图3.  磺酰胺6与Mukaiyama试剂的反应

总之，应用CMPI试剂可以快速高效地由羧酸和磺酰胺制备酰基磺酰胺。在多数情况下，过量的磺酰胺(2.0 eq.)可促使反应在室温搅拌1 h后即反应完全。当磺酰胺使用受限时，可采用1:1羧酸与磺酰胺的比例，延长反应时间以得到满意的收率。该方法也适用于大规模合成。在Nav1.7抑制剂的药物发现过程中，就应用了这种简便的方法合成酰基磺酰胺，通过该方法可以快速地得到一系列类似物，便于构效关系的研究。

参考文献：

 Tetrahedron Letters 2019，60，268–271