发一篇OL，让另一篇引用过百的OL撤稿

对于做有机合成的小伙伴们来说，仔细研究文献中的合成路线，往往能对设计和优化自己目标化合物的合成方案有所启发。然而，有时候文献也不一定可靠，目标化合物怎么也合成不出来，更有甚者，即便严格按照文献中所列的条件开反应验证一下，也得不到文献报道的结果。每当遇到这种“结果不可重复”的坑人文献时，大家会怎么办？鄙视嘲讽一番然后扔进垃圾桶？但课题耽误的时间怎么办，还等着发文章啊……

近期，法国艾克斯-马赛大学的Cyril Bressy、Xavier Bugaut和Jean Rodriguez等研究者显然也踩到了这种坑，他们的应对或许能给大家带来一些启发。简单来说，他们准备参考的合成方法，来自一篇2009年发表于Organic Letters 上且被引用115次的文章（Org. Lett., 2009, 11, 2957），在发现结果无法重复之后，他们并没有简单吐槽，而是进行了详尽的实验论证，并且将结果写成一篇文章，也发表在Organic Letters 上（Org. Lett., 2021, 23, 3394）。在他们文章发表的同一天，2009年那篇OL文章也发布了撤稿声明。

Rodriguez等人的OL文章（上）、结果无法重复的OL文章（中）、撤稿声明（下）。图片来源：Org. Lett.官网

Jean Rodriguez等研究者本来的目标是开发立体选择性Hantzsch吡啶合成方案。他们的策略是先通过对映选择性有机催化合成4-芳基-1,4-二氢吡啶（DHPs，2），然后再将含手性中心的DHPs氧化成轴手性的4-芳基吡啶3。其中遇到的第一个挑战是如何制备手性纯的4-芳基-DHPs对映异构单体（下图）。

立体选择性Hantzsch吡啶合成。图片来源：Org. Lett.

经过一系列文献调研后，他们选中了Gestwicki 等人2009年报道的对映选择性有机催化四组分Hantzsch合成法（下图）。按照原文献报道，在对映纯联二萘酚（BINOL）磷酸化衍生物I或II的催化下，通过乙酰乙酸乙酯、双甲酮、醛类和醋酸铵的四组分反应来合成聚氢喹啉（4）。在转化反应如此复杂的情况下，该方法却具有操作简单、起始材料廉价易得、产率和对映选择性高的优点，让人印象深刻。因此，他们借鉴这一方法设计实验，选择邻-硝基苯甲醛和对映纯催化剂I，其它条件按照文献报道进行，出乎预料的是，目标产物4a没有表现出对映选择性。考虑到硝基取代基和（或）反应温度的升高可能会对反应的对映选择性产生不利影响，他们又按照原文献方法合成了产物4b，然而生成的4b依然是外消旋混合物。这就奇怪了。

对映选择性有机催化Hantzsch合成聚羟喹啉的结果对比。图片来源：Org. Lett.

Rodriguez等研究者首先怀疑问题会不会出在自己的实验操作上。他们通过重结晶或快速色谱法纯化了催化剂I和所有的反应起始材料，再严格按文献记录进行操作，可是结果依然未有任何改变。

至此，他们开始对原文献产生怀疑。仔细审查后，他们发现原文献有颇多疑点：（1）产物4b 在差异度极大的多种催化剂（如：Yb(OTf)3、脯氨酸衍生物、手性二膦和手性磷酸衍生物等）作用下进行反应时，都有较高产率（75-90%）。理论上不同的作用机制却产生相似的结果，并且只有磷酸衍生物催化剂能产生手性诱导效应。（2）文献中催化剂I和II无法实现高对映选择性，而体积更大的催化剂III效果更好。（3）文献中产物4b的对映体过量是通过配备手性柱（Astec Chirobiotic V2）的高效液相色谱（HPLC）测定的。然而，文献中没有基线分离（即分离成对映异构体单峰）的外消旋混合物色谱图作为对照。取而代之的是“混入催化剂的外消旋产物”色谱图，而且没有基线分离。更诡异的是，这些色谱图在2014年原文章的一次更正后就“销声匿迹”了（Org. Lett., 2014, 16, 6040，下图）。（4）对于其它产物，文献中依然未提供基线分离的外消旋混合物的对照实验证据。

登载于2014年Org. Lett.上的更正。图片来源：Org. Lett.

Rodriguez等研究者随后开始“较真儿”，对原文献内容展开了深度研究和评估。如下图所示，在催化剂I存在的情况下，反应半小时后开始生成产物4b，3小时后进入加速拐点。有趣的是，当催化剂I不存在时，反应依然以相似的曲线出现，只是诱导期延长。需要指出的是，反应过程中会释放出3分子当量的水和1当量的醋酸，而当醋酸铵不存在时，反应则无法进行，并且使用其它类型的胺类化合物（如：NH4Cl、NH4HCO3、NH3 in MeOH、NH3水溶液、HMDS）也无法取代醋酸铵的作用，这说明酸性环境和氮源化合物有利于反应的进行。然而，无论是选择催化剂I、II或III，还是降低反应温度，反应都未出现对映选择性。

催化剂I存在与否对反应的影响（左），醋酸铵、催化剂类型和反应温度对反应的影响。图片来源：Org. Lett.

此外，他们还对产物4b进行了手性HPLC分析。当选择文献中的洗脱条件和手性柱（Astec Chirobiotic V2）时，外消旋混合物4b未出现基线分离（下图b）。然而，使用其它手性柱（例如：Chiralpak IC）时，4b却出现了基线分离（下图c）。值得一提的是，他们甚至通过半制备型HPLC获得了4b的对映异构单体，并测出其比旋光度为-105（CHCl3, λ = 589 nm, c = 25 mg mL-1, 25 °C），而文献中相同条件下的比旋光度则为+16。这些研究结果进一步证实了原文献中的4b不是对映纯化合物。

化合物4b的HPLC数据。图片来源：Org. Lett.

最后，他们研究了原文献中报道的其它几种醛类参与合成聚氢喹啉4c-4f的反应。结果显示4c-4e仍然是外消旋混合物，而4f的反应呈现出微弱的对映选择性（ee值为7%）。

对4种醛类参与反应的测试。图片来源：Org. Lett.

至此，Jean Rodriguez等研究者用详实的实验数据和理性的分析推翻了原文献结论，并指出原文献的有机催化剂对合成聚羟喹啉的反应速率和对映选择性没有显著影响。文末他们还善意地提醒从事对映选择性催化研究的科研工作者和文章审稿人：在评估对映体过量值（ee）实验支撑材料的可靠性时，要慎之又慎啊！