当化学大咖遇上音乐家 | 让反应过程“可见可闻”

蛋白质是由氨基酸以“脱水缩合”的方式组成的多肽链经过折叠形成的具有一定空间结构的生物大分子，是生命活动的基石。蛋白质分子的结构决定了它的功能，不能正确折叠的蛋白质非但不能行使其功能，甚至还可能带来麻烦，比如阿尔茨海默氏症和帕金森病等多种疾病都与蛋白质的错误折叠有关。如此说来，蛋白质折叠反应堪称人体最重要的化学反应之一。目前已经知道，基于范德华力、氢键以及疏水效应等弱相互作用的蛋白质折叠反应是个非常复杂的过程。上世纪七十年代诺贝尔化学奖获得者Anfinsen提出了“多肽链的氨基酸序列包含了形成其热力学上稳定的天然构象所必需的全部信息”的“自组装学说”。尽管蛋白质的氨基酸序列在其正确折叠中起着核心的作用，但是信号序列、分子伴侣、环境条件等各种各样的因素均会影响蛋白质的折叠。

俗话说，“一图胜千言”，对于蛋白质动力学研究领域来说尤其如此，“可视化（visualization）”（比如将蛋白质折叠模型做成动画）在帮助人们理解蛋白质折叠机理中发挥着重要作用。这样就够了吗？一个由音乐家和化学家组成的研究小组觉得还不太够。

研究团队成员（由左至右）Stephen A. Taylor、Martin Gruebele及Carla Scaletti。图片来源：UIUC [1]

近期，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（UIUC）音乐系教授、作曲家Stephen A. Taylor和化学教授Martin Gruebele以及作曲家、软件设计师Carla Scaletti等人把声音加入到蛋白质折叠的二维格点模型（lattice model）动画中，帮助人们更好地理解蛋白质折叠反应中的关键概念，不但做到了“可视化”，还做到了“可听化（sonification）”。他们加入的声音并非随便找的背景音乐，而是基于多种音频映射技术将蛋白质参数与声音参数联系起来。他们将这种动画应用于有关蛋白质折叠动力学的远程教学中，在本科生和研究生中取得了良好的反馈，即便是对该领域的专家们来说，这种动画也有助于他们更好地理解蛋白质折叠过程。相关研究成果发表在ACS旗下杂志Journal of Chemical Education。

将WW型蛋白质格点模型的回转半径映射为音频信号的音高。图片来源：J. Chem. Educ.

许多模型被用于模拟蛋白质折叠过程，或者根据氨基酸序列来预测蛋白质三维结构，格点模型是其中之一。格点模型分二维和三维（下图），二维格点模型就是在平面空间中产生正交的单位长度的网格，每个氨基酸分子按在序列中排序的先后顺序依次放置到这些网格交叉点上，在序列中相邻的氨基酸分子放置在格点中时也必须相邻。

格点模型示例图。图片来源于网络

在本文中，作者关注的蛋白质折叠关键概念有四个：溶剂化和疏水性，能量和构象熵，漏斗式能量景观，以及阻措和陷阱。

蛋白质溶剂化和疏水性（左）以及能量景观（右）。图片来源：J. Chem. Educ.

下图是含有四个亲水（浅色点）和疏水氨基酸（深色点）的四肽的格点模型，这种四肽可以形成发卡（hairpin）结构。灰色的虚线表示允许点在其上移动的方格，左边的轴显示了每个状态的能量。能量为-ε的折叠“状态”F 仅包含一个折叠构象“LL”（W = 1），其构象熵为SF= kBln(WF) = 0；相比之下，未折叠的“状态”U包含五个折叠构象（W = 5），构象熵为SU= kBln(WU) = kBln5。两种构象之间转换时单个随机选择的键仅可以翻转90°（下图中的绿色箭头）；翻转随机选择，氨基酸不能重叠在同一格点上。

含有亲水（浅色点）和疏水氨基酸（深色点）四肽折叠的格点模型。图片来源：J. Chem. Educ.

看到上面的描述，估计读者们也能理解为什么需要可视化和可听化来提供帮助，因为这个过程实在太复杂了。作者表示，由于蛋白质折叠过程包括许多相互作用，一般使用超级计算机来模拟。目前，几乎所有的数据分析都是可视化的，但是计算机模拟生成的代表数十万个变量的大量数据很难被全部可视化。Gruebele教授举了一个例子，蛋白质折叠时被水分子包围，水分子对这个过程至关重要，不过蛋白质周围水分子数量很多，“一个蛋白质周围可能数万个水分子在四处移动，但只有一两个对于溶剂化过程非常关键，这是不可能看到的。”换个思路，如果每次水分子接触到特定的氨基酸时都会发出“水花溅起”的声音，那就很容易听到这一关键过程。[1] 作者基于多种音频映射技术将蛋白质参数与音高、音色、响度和声相位置等声音参数联系起来。例如，使用不同的音高和乐器来代表不同的氨基酸，以及它们的疏水性或亲水性。如此一来，蛋白质折叠反应不仅可以看得见，还听得到。话不多说，我们还是来观看一段六肽折叠过程的“可见可闻”动画演示。

六肽折叠过程的动画演示。视频来源：UIUC [1]

总的来说，这种新型声音同步的格点动画模型，不仅可以实时演示蛋白质折叠过程，而且可以动态观测蛋白质的能量变化，帮助本科生和研究生更好的理解蛋白质折叠动力学。就像作曲家Taylor教授所说，“这是一种展示音乐和声音如何帮助我们理解世界的新方式。它帮助我成为一名更好的音乐家，以不同的方式思考声音，思考声音如何以不同的方式与世界联系起来，甚至是非常小的世界。