亲脂性评价 | logP与logD的区别与应用

分配系数(Partition coefficient)—P，定义了化合物在两种互不相容的溶剂中的分配比率，最常用的溶剂体系是正辛醇/水。

分配系数P是中性化合物的亲脂性描述符，对于可电离的化合物，是指在化合物的所有分子均以单一形式存在的 pH条件下，其在一种有机相（例如辛醇）和一种水相（例如缓冲液）中的分配系数。

对于可电离的化合物，在任意给定的pH值下，该化合物可以以不同的电离形式存在于每个相中。

分布系数(Distribution coefficient)—D是描述可电离化合物亲脂性的合适描述符，因为它是对所有化合物形式在辛醇/水体系中pH依赖的差异溶解度的量度。  

某一特定的pH（x）下，化合物部分以离子形式存在，部分以中性分子形式存在；此pH下的化合物在一种有机相（例如辛醇）和一种水相（例如缓冲液）中分配系数的对数即为 Log D。

因此，在提出LogD时，必须指定一个pH值。

在药物研发中，化合物的亲脂性与其在体内的渗透性相关，下面，我们将讨论使用logD代替logP评价渗透性的意义。

图1显示了口服化合物在胃肠道中可能遇到的pH环境的变化，如图所示，药物经过的PH环境并不是一个恒定不变的，因此，根据不同的pH精准计算logD是非常有必要的。

图1. 人体胃肠道的pH值环境  

我们以化合物5-甲氧基-2-(1-哌啶-4-基丙基)吡啶(结构如图2所示)作为例子，详细说明基于logP和logD值分别进行亲脂性判断，看看这两个参数结果对我们最终的判断有何区别。

图2. 5-甲氧基-2-(1-哌啶-4-基丙基)吡啶的结构式及pKa

该化合物的吡啶环和哌啶环具有不同的pKa，因此在不同的pH值下具有不同的质子化形态。从图3中可以看出，该化合物在生理pH(1-8)下几乎不存在中性形式(红色表示中性形式)。

图3. 5-甲氧基-2-(1-哌啶-4-丙基)吡啶的离子形态随pH变化的图示

通过ACD/Labs软件计算该化合物的logP为2.66 ± 0.28(如图4所示)，表明这个化合物的脂溶性很好。

图4. logP预测结果

如果仅靠LogP作为依据得出的结论是，该化合物的脂溶性理想，渗透性也应该较好。然而事实并非如此，再看计算的LogD值(通过ACD/Percepta软件预测得到)，如下图所示：

图5. logD预测结果

LogD值反映出该化合物在生理环境下，脂溶性非常低，pH小于12的环境下脂溶性都不理想。由此可推断，该化合物在体内的细胞膜渗透率是很差的。这一结论与LogP推断的结论完全相反。

以上我们介绍了来自药物研发中区分logP和logD的例子，但在其他研究领域同样适用。例如，在环境化学中，在研究受不同土壤或酸雨影响的化学物质的行为时，化合物不同电离形式的存在是与pH相关的，因此同样应重视logD的考量。