药物–药物相互作用

chem药物研发2022-02-144.3W+

药物–药物相互作用（DDIs）可能会是致命的.....拜耳的西立伐他汀（1）是一种高效的,生物利用度高的HMG-CoA还原酶抑制剂。因致命的横纹肌溶解症于2001年退出市场。几乎所有与西立伐他汀（1）相关的横纹肌溶解病例均发生于与另一种降胆固醇药物吉非罗齐（2）的联合使用中。联合使用吉非罗齐（2）可使西立伐他汀（1）血药浓度增加五倍以上。这是因为吉非罗齐的葡萄糖苷酸3不可逆地抑制了西立伐他汀（1）被CYP2C8介导的代谢和被有机阴离子转运多肽（OATP）1B1介导的转运。西立伐他汀（1）是一个CYP2C8和OATP1B1底物。¹

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DDIs是什么？

DDIs是指一种药物影响另一种药物的代谢、清除或安全性。包括药效学DDIs和药代动力学DDIs。

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药代动力学DDIs发生在药物改变共同给药药物的吸收、转运、分配、代谢或排泄时。药代动力学DDIs的发生可导致药物浓度的升高或降低，显著影响患者用药的有效性和安全性。我们主要关注酶介导的DDIs。尽管对转运蛋白介导的DDIs了解较少，但也很重要。

CYP450酶诱导的DDIs

最常见的DDI是指当一起服用的两种药物被相同的CYP450酶亚型代谢时所产生的毒性。例如，如果药物A和B都被CYP3A4代谢，当这个酶被代谢药物A所霸占，它就不再具有代谢药物B的能力。如果药物B没有被生物转化，那么毒性就会显现出来。

CYP450酶的配体可以分为三类：底物、诱导剂和抑制剂。

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2.1 CYP450底物

CYP450底物是CYP450酶代谢的配体。

CYP3A4底物包括西咪替丁（4）、抗真菌酮康唑（5）、氟西汀（6）、HIV蛋白酶抑制剂[如茚地那韦（7）、大环内酯类抗生素（阿奇霉素除外）和西柚汁]。

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碰巧的是，CYP3A4底物4–7也是P-gp底物。

2.2 CYP450 诱导剂

CYP450诱导剂通过增加酶的合成来增加CYP450酶的活性。

利福平、苯妥英钠（8）、苯巴比妥（9）和卡马西平（10）都是诱导剂。

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数十年来，CYP450诱导背后的机制一直是个谜。20世纪70年代，人们发现异种生物感应芳香烃受体（AHR）是CYP诱导的分子中介。20世纪90年代，发现孕烷X受体（PXR）和组成型雄烷受体（CAR）也是CYP诱导的分子介质。这些发现阐明了我们对CYP诱导机制的理解。²

2.3 CYP450 抑制剂

CYP450抑制剂降低CYP酶的活性，可能会减慢底物的代谢，通常导致药效增加。CYP450抑制剂可分为可逆抑制剂和不可逆抑制剂。

可逆抑制剂是DDIs最常见的机制。抗真菌酮康唑（5）与CYP3A4的严重的药物相互作用可能导致100倍的药代动力学变化！另一类可逆抑制剂，包括氟西汀（6）、帕罗西汀（11）和奎尼丁（12），与CYP2D6具有严重的药物相互作用。

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基于机制的失活导致时间依赖抑制（TDI）。异生素的生物代谢通过细胞色素P450s激活为一种高度活性的中间体，随后与CYP酶结合，导致准不可逆或不可逆的抑制，产生不良毒性。

例如，钙通道阻滞剂米贝拉地尔作为一种有效的CYP3A4不可逆抑制剂，其药代动力学发生了2~10倍的变化。由于该药物与CYP3A4相互作用，并可能导致一些致命的DDIs，因此该药物已从市场上撤出。大环内酯类抗生素克拉霉素和红霉素（13）也是CYP3A4的不可逆抑制剂，其生物利用度变化为2~6倍。

艾伯维的HIV蛋白酶抑制剂利托那韦（14）也是一种不可逆的CYP3A4抑制剂，药代动力学变化2~50倍。除此之外，西沙必利和阿司咪唑都具有广泛的代谢，主要由CYP3A4代谢。由于代谢相关的副作用，如QT间期延长，两种药物均被停用。最后，由于CYP450代谢形成的活性中间体，曲格列酮（15）具有肝毒性。

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在一个最显著的DDIs中，当与抗抑郁药氟伏沙明（17）合用时，镇静剂雷美替胺（16）的曲线下面积（AUC）增加了190倍（！）这种相互作用的显著程度源于雷美替胺(16）的两个性质：

（a）雷美替胺（16）仅通过代谢消除；

（b）雷美替胺（16）主要由CYP1A2代谢，少量由CYP2C19和CYP3A4代谢。

氟伏沙明（17）是一种有效的CYP1A2抑制剂，还可以抑制CYP2C19和CYP3A4。因此，同时给药氟伏沙明（17）可消除雷美替胺（16）的所有消除途径，并显著增加雷美替胺（16）的生物利用度。³

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2.4 通过有意的DDIs提高口服生物利用度

但并非所有的DDIs都是坏的。有时，DDIs可能被用来提高药物的生物利用度。例如，环孢素A（13）是一种口服生物利用度约为25%的免疫抑制剂。由于它是一种CYP3A4底物，也是一种廉价的酮康唑（5），使用环孢素–酮康唑组合提高了环孢素A（13）的生物利用度，并使发展中国家负担得起肾移植。

在HIV蛋白酶抑制剂领域，沙奎那韦和利托那韦（14）的生物利用度都很低，这就是为什么它们必须单独大剂量服用。由于它们都是CYP3A4底物，共同给药可以提高它们的口服生物利用度。事实上，利托那韦（14）也被用于另一种蛋白酶抑制剂疗法的药代动力学增强疗法，即利托那韦与洛匹那韦联合使用。

即使在今天，DDIs也为我们抗击新冠疫情作出了重大贡献。辉瑞的冠状病毒主要蛋白酶抑制剂PF-07321332因被CYP3A4代谢，药效较好，但生物利用度较低。辉瑞将利托那韦（14）作为药代动力学增强剂添加到paxlovid中，在感染的前五天内服用paxlovid，能够减少88%的住院率和死亡率。

吉利德对利托那韦（14）进行了SAR调查，结果发现考比司他（18）是一种有效的、选择性的CYP3A4抑制剂，无抗HIV蛋白酶活性。考比司他（18）现在被用于与其他艾滋病药物联合使用，以提高它们的生物利用度。

例如，它与HIV整合酶抑制剂艾维拉韦联合使用，可以在体内以较低的剂量获得较高浓度的艾维拉韦，理论上可以增强艾维拉韦的病毒抑制作用，同时也减少了它的副作用。⁵

DDIs的转运蛋白

一般来说，如果一种药存在P-gp，那么也会发现CYP3A4。这大概是由于机体采取了一致的策略来消除异型生物质。P-gp泵出尽可能多的外源性药物，而CYP3A则清除剩余的药物。这被称为外排-代谢联盟。

由于P-gp外排转运体将药物A（受害者）泵出细胞，如果药物B（肇事者）是P-gp抑制剂，那么药物A（受害者）的生物利用度将由于DDIs的结果而提高。乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）是另一种外排转运蛋白。

与外排转运体不同，吸收转运体包括有机阴离子转运多肽（OATPs）、有机阴离子转运体（OATs）和有机阳离子转运体（OCTs）。来自吸收转运体的DDIs降低了受害者药物的吸收。⁶

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避免抑制CYP450的策略

许多减少P-gp问题的策略可以用于最大限度地减少CYP450抑制。

降低药物的亲脂性和分子量可以改善药物的理化性质，使其更具成药性。然而，亲脂性和分子量对CYP的影响较小。相反，改变分子的形状更有可能改变CYP抑制亲和力。特别是，去除扁平的芳香区和引入手性或扭转的影响更大。⁷

根据Leah的说法，至少有七种方法可以避免CYP450的抑制：改变形状；降低亲脂性；改变形状与降低亲脂性相结合；改变金属结合能力；改变有关的类型；模糊变换；以及基于机制的CYP抑制的调节。⁷

4.1 改变形状

胰岛素样生长因子-1受体（IGF-IR）是酪氨酸激酶受体家族的一员。BMS的苯并咪唑-吗啉19不仅是IGF-IR激酶的有效抑制剂，也是CYP3A4的有效抑制剂，IC₅₀为0.5μM。

从这个类的抑制剂与截断IGF-IR蛋白质含有激酶结构域的共结晶显示的左上部分的分子（19中的吗啉）是溶剂暴露面，因此提供了一个机会来优化药代动力学性质和减少CYP3A4抑制，对激酶效价影响不大。

用哌啶基吗啉取代它的吗啉基序，导致化合物20对CYP3A4的抑制降低。吗啉的双甲基化21使其吸收比20加倍，同时保持CYP抑制降低。然而，亚甲基吗啉22对CYP3A4有有效的抑制作用，但口服吸收率很低，可能是由于形状的变化。⁸

4.2 降低亲脂性

糖原磷酸化酶（GP）抑制剂是治疗二型糖尿病的潜在药物。GSK的二氟环己基类似物23是一种有效的GPα抑制剂，但易受CYP2C9的影响。环化和通过安装环缩醛引入极性，得到二恶螺环癸烷24。尽管其药效损失了八倍，但CYP2C9的问题却得到了显著的改善。⁹

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4.3 改变形状与降低亲脂性相结合

降钙素基因相关肽（CGRP）是一种非常有效的血管扩张剂，与偏头痛的发病机制有关。BMS通过结合文献中已知CGRP拮抗剂的一些常见结构基序的特征制备了苯并噻吩25。虽然25被测试为一种有效的CGRP抑制剂，它也是一种有效的CYP3A4抑制剂。通过取代改变和引入极性得到的吲唑26，经测试不仅比苯并噻吩25更有效，而且显著降低了CYP3A4的问题。¹⁰

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4.4 改变金属结合能力

CYPs的活性位点包含一个由卟啉基血红素包围的铁离子，并通过脱质子半胱氨酸与蛋白质连接。含氮杂环如吡啶、噻唑、咪唑、三唑、异恶唑等可以与催化铁结合，我们可以对其进行调控，以减轻药物的CYP问题。

4-取代咪唑因其易受CYP2D6的影响而臭名昭著。先灵葆雅的组胺H3受体拮抗剂27是有效的，但有CYP2D6的毛病。SAR研究允许抑制CYP2D6和CYP3A4的活性，同时保持H3拮抗剂的活性，从而发现了与CYP2D6结合亲和力显著降低的嘧啶28和29。¹¹

4.5 改变电荷类型

BMS在同样的条件下优化他们的IGF-IR抑制剂，哌嗪醇30不仅是IGF-IR激酶的有效抑制剂，也是CYP3A4的有效抑制剂，IC₅₀为0.4μM。将醇与碱性吡咯烷取代基交换，显著降低了其对CYP3A4的易感性。遗憾的是，合成的吡咯烷基–哌嗪基类似物31没有生物利用度。⁸

4.6 模糊变换

肾素抑制剂作为高血压的治疗手段已经被研究了很长时间。与内酰胺32相比，氨基甲酸酯33显著降低了CYP3A4的问题。令人遗憾的是，氨基甲酸酯33也失去了药效。¹²

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4.7 基于机制的CYP抑制的调节

Neurocrine Biosciences探索A2A腺苷受体拮抗剂治疗帕金森病。相对非碱性的吗啉34在体外整体表现良好，在体内表现出良好的疗效。该化合物在hERG通道不活跃，在正常的实验条件下不是CYP3A4的有效抑制剂。

然而，34被发现具有CYP3A4的TDI，并进一步发现，当与有谷胱甘肽存在的HLM孵育时，会形成谷胱甘肽加合物，这意味着一种反应性物种的代谢产生。代谢物鉴定研究表明，大部分代谢发生在34的吗啉环上。用4-甲氧基哌啶取代吗啉，得到化合物35，无TDI活性。¹³

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总结

DDIs对所有药物发现和开发项目都很重要。我们应该努力设计DDI最小的分子。如果不成功，药代动力学增强剂可以作为最后的手段来增加口服生物利用度。

参考文献
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