23步高汇聚式全合成norhalichondrin B

1986年，日本科学家从海绵Halichondria okadai中分离出一种只含有C、H、O原子的聚醚大环内脂类化合物，并将其命名为软海绵素B（halichondrin B，1）。软海绵素家族化合物（1-5）具有极强的抗肿瘤活性和独特的作用机制（图1），引起了学术界和制药界的广泛关注。1992年，哈佛大学的Kishi课题组采用汇聚式合成策略，首次完成了去甲软海绵素B（norhalichondrin B，2）的全合成（47步（LLS），图2A）。随后，Phillips课题组通过37步（LLS）实现其全合成。2019年，Kishi课题组对其合成路线进行了改进，最终以37步（LLS）完成了去甲软海绵素B的第二代全合成（图2B）。

图1. 软海绵素B（1）和去甲软海绵素B（2）的结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

美国莱斯大学的K. C. Nicolaou教授是举世公认的全合成大师，在复杂天然产物全合成领域中，“KCN出品，必属精品”。2021年，K. C. Nicolaou课题组利用组内发展的反向环醚合成方法，仅用25步（LLS）便完成了软海绵素B（1，图2D）的全合成（J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 9267-9276）。在此基础上，他们利用反向醚环合成方法和醋酸诱导的C16位差向异构化，实现了去甲软海绵素B（2）的高效汇聚式全合成（图2C），这也是迄今为止的最短全合成路线（23步（LLS））。相关成果于近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图2. 去甲软海绵素B的合成总结及Nicolaou的软海绵素B的合成策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

如图3所示，去甲软海绵素B（2）的第一代逆合成分析如下：首先，通过图示的键断裂方式将分子分解为两个高级砌块，即片段6（环A）和更高级的多环片段7（环EFGHIJKLMN）。其次，片段7逆推至γ-内酯四环8（EFGH）和三环甲酯9（LMN），其中8可以通过Nicholas反应、自由基环化获得。具体而言，从1-己烯（10）和醛12出发，分别以55%和70%的产率得到溴醇11和炔醇13。接着，通过Nicholas醚化反应实现片段11和13的偶联（总产率：63%），然后经自由基环化（产率：82%，3:2 dr）成功构建了目标I环化合物15，从而验证了从EFGH（8）和LMN（9）片段构建含I环的可行性（图4）。

图3. Nicolaou的去甲软海绵素B的第一代合成策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图4. I环的模型研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

对于片段EFGH（8）而言，首要目标是构建环H结构单元（22）。如图5所示，端烯16和末端戊炔衍生物17经Nicholas醚化反应得到一对非对映异构体——醚18a（35%产率）和18b（42%产率），后者在Ti(Oi-Pr)4和i-PrMgCl的作用下进行烯炔环化反应，以90%的总收率得到三种非对映异构体（19a、19b和19c）混合物。该混合物经臭氧分解得到混合物20（87%产率），后者在甲醇、K2CO3条件下异构化为单一构型化合物20a（NOE分析证实其立体化学）。随后，酮20a发生Wittig烯化、脱硅基保护和Dess-Martin氧化，以78%的总收率得到醛21，后者与乙炔基溴化镁进行格氏反应得到所需的炔丙醇22。

图5. H环片段的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，作者使用简单易得的炔丙醇22和碘双环内酯23进行Nicholas醚化反应，以66%的总产率和3:1的dr值得到非对映异构体混合物24a和24b。为了确认C10处的立体化学构型，作者选择主要异构体（24a）并发生DIBAL还原、甲醚化、HI消除以及自由基环化反应，最终得到四环烯烃27，NOE分析显示其C10位的立体构型与理想产物相反。为了调整C10位的构型，作者将化合物27转化为二酮28，以便在碱性条件下诱导后者的差向异构化合成29（即片段EFGH（8）的前体），但是均以失败告终。

图6. H环和EF环的偶联。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者对去甲软海绵素B（2）的全合成进行了第二代逆合成分析。如图7所示，作者将去甲软海绵素B（2）拆分为两个片段30（ABCDEFG）和31（IJKLMN），其中前者可通过片段A（32a）和片段EFG（33）经HWE反应制备而成。具体而言，从羟基碘内酯23出发，经DIBAL-H还原、甲基化、上TES保护基、HI消除以及硼氢化氧化得到所需的伯醇35，NOE分析证实了35中C7立体中心的构型（图8）。随后，35经DMP氧化得到醛36，后者与PMB保护的酮膦酸酯37a发生HWE反应得到PMB保护的(E)-烯酮38a为主要产物。接着，38a在CuCN和TMSCl存在下与MeLi进行共轭加成，以81%的产率得到饱和酮39a，后者经选择性脱苄基和Dess-Martin氧化便可得到PMB保护的酮醛片段A（32a），但总产率却较低，分别为43%（30 mg规模）和32%（350 mg规模）。为此，作者将膦酸酯37a的PMB保护基替换成Ac（即37b）并重复上述反应过程，最终以65%的总产率（高达2.3 g规模）得到片段A'（32b）。

图7. Nicolaou的去甲软海绵素B的第二代合成策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图8. 片段A（32a）的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，作者尝试合成ABCDEFG片段（C16-epi-30）。如图9所示，从先前合成的砌块23和17出发，经7步转化得到三环酮中间体41，后者经立体选择性还原和酸性水解，以72%的总产率得到半缩醛（42）与其互变异构的羟基醛（43）混合物。接着，43与重氮膦酸酯44在SnCl2存在下发生Roskamp型反应，以73%的产率生成β-酮膦酸酯45及其异构体，后者分别与片段A（32a）和（32b）经HWE反应得到(E)-烯酮46a（55%产率）和乙酰中间体46b（53%产率），前者经脱保护、环化以39%的总产率得到产物47及其异构体C16-epi-47（dr=1:3）；而46b经类似转化，以63%的总产率得到产物47及其异构体C16-epi-47（dr=1:2.5）。尽管产率显著提高，但非对映选择性有所降低。为此，作者探索了C16-epi-47在不同酸和溶剂下异构化为47的可能性，结果显示AcOH能够诱导C16-epi-47差向异构化为47，尽管会存在甲氧基缩醛裂解。最后，作者合成了大量的C16-epi-47并在伯羟基（TEMPO、BAIB）氧化后，以77%的产率得到ABCDEFG片段（C16-epi-30）。

图9. ABCDEFG片段（C16-epi-30）的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了确定底物C16-epi-30和31之间NHK偶联反应的最佳条件，作者选择乙烯基碘片段31和三个更简单的醛片段（48a、48b和48c）为底物对反应条件进行优化，结果显示NiCl2、CrCl2、Et3N和配体(-)-49的效果最好。如图10所示，将C16-epi-30和31置于最优条件下进行反应，能以65%的产率和>10:1 dr值得到偶联产物51，后者经一锅法环醚化和甲酯水解，以67%的总产率得到多环羟基酸52。接着，经Shiina大环内酯化得到大环内酯53（产率：70%），后者经两步转化便可以68%的总产率实现天然产物去甲软海绵素B的全合成（23步（LLS））。

图10. 去甲软海绵素B的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

K. C. Nicolaou教授课题组采用高度汇聚式合成策略，实现了软海绵素类天然产物Norhalichondrin B的全合成。具体而言，通过构建和偶联两个几乎同样复杂的片段（其中C16-epi-30具有八个环和31个碳原子，31具有六个环和31个碳原子），最终以23步（LLS）实现其全合成。毫无疑问，该合成策略为构建软海绵素家族中更简单、新颖的化合物提供了新思路。

J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 20970-20979, DOI: 10.1021/jacs.1c10539

标签： 全合成