非活化烷基喹啉与不饱和醛的不对称协同催化官能团化反应

喹啉环广泛存在于具有生物活性的分子中，最近过渡金属催化的2-烷基喹啉环的直接官能团化反应时有报道。2-烷基喹啉可被钴、铟等活化参与烯酮或三氟甲基酮等的加成反应，然而，这些反应要么需要高活性的亲电试剂，要么需要苛刻的反应条件，而且大部分得到的是消旋产物。正是在这样一个背景下，最近，来自丹麦奥胡斯大学的Karl Anker Jørgensen教授报道了非活化的2-烷基喹啉和不饱和醛的不对称官能团化反应。该反应条件温和，金属起到活化2-烷基喹啉的作用，手性二级胺与不饱和醛生成手性亚胺正离子从而起到活化底物和控制手性的作用。总体来说，金属催化剂和有机小分子催化剂发挥了协同催化的角色（Scheme 1）。

Scheme 1. 合成策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先选择2-甲基喹啉1a和不饱和醛2a或2b作为模板底物进行条件筛选。对底物2a而言，使用三氯化铟作为金属催化剂，苯甲酸作为添加剂于DCM中50 ℃反应能以63%产率、5/1非对映选择性和大于99%对映选择性得到目标产物4a。醋酸铟表现出的活性明显低于三氯化铟。当使用苯环含有强拉电子取代基的底物4b时，反应活性比无取代的肉桂醛2a高。作者筛选了一系列的金属催化剂，尽管都表现出很好的催化活性，但是考虑到产物的非对映选择性，还是三氯化铟最好。为了证明催化剂和添加剂的不可或缺，作者做了三个对比试验，手性二胺3a，三氯化铟和苯甲酸这三个试剂不管缺少哪一个，该反应要么不能发生，要么转化率很差。此外该反应在室温条件下也不能很好的进行。最终得到的最佳反应条件是：3a作为有机小分子催化剂，三氯化铟作为金属催化剂，苯甲酸作为添加剂，二氯甲烷作为溶剂于50 ℃下反应（Table 1）。

Table 1. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者在最佳条件下对反应的底物普适性进行了考察。首先作者固定2-甲基喹啉1a作为亲核试剂，考察了一系列的芳香族的α,β-不饱和醛。对芳香族的α,β-不饱和醛来说，不管取代基在芳环的对位、间位还是邻位，是富电子基团还是贫电子基团，都能以中等到高收率（63-99%）、高对映选择性（92%至>99%）和中等到优秀的非对映选择性（2.2/1至>20/1）得到目标产物。此外，杂芳环α,β-不饱和醛也能很好的适应该催化体系，能以高对映选择性（>99%）得到产物4f和4g。总体来说，贫电子的芳环或杂芳环对产物的产率和非对映选择性有利（Scheme 2）。

Scheme 2. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

随后作者固定α,β-不饱和醛2b作为底物，考察了一系列喹啉、异喹啉和喹喔啉类杂环亲核试剂。首先考察了2-取代喹啉类底物，喹啉环上取代基的位置和性质对反应结果影响很小，能以中等到良好的产率（47-82%），良好到优秀的非对映选择性（6/1至>20/1）和优秀的对映选择性（>99% ee）得到目标产物。当使用2-乙基喹啉作为底物时，以40%产率、12/1非对映选择性和>99%对映选择性得到含有一个季碳手性中心的产物4p。异喹啉和喹喔啉类杂环底物也能以优秀的产率和选择性得到目标产物4q和4r（Scheme 3）。

Scheme 3. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者发现喹啉环取代基的位置对产物的化学选择性有很大的影响，当使用4-甲基喹啉或7-氯-2-甲基喹啉作为亲核试剂，即使使用两当量的醛，得到的也是简单的一次Michael加成产物。此外，当使用2-乙基喹啉1j作为底物，控制其当量为两当量时，得到的也是简单的一次Michael加成产物（Scheme 4）。

Scheme 4. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后对反应机理进行了研究。鉴于苯甲酸对该催化体系的重要性，作者给出了如下的解释。第一,苯甲酸促进了不可逆的脱水反应从而抑制了逆Michael反应。第二，苯甲酸与三氯化铟中的氯原子配位，增加了三氯化铟Lewis酸性和溶解度，从而增加了反应的速度（Figure 1）。

Figure 1. 苯甲酸的重要性。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后通过氘代实验研究了三氯化铟的作用。2-甲基喹啉1a不管是在氘代甲醇还是氘代水中于50 ℃反应20h，没有得到任何的H/D交换产物。当三氯化铟存在时，得到高含量的H/D交换产物。而当苯甲酸和三氯化铟同时存在时，H/D交换产物的含量更高。这说明了三氯化铟对底物的活化作用很明显（Scheme 5）。

Scheme 5. H/D交换实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于实验结果和H/D交换实验，作者提出了如下的反应机理。三氯化铟活化2-甲基喹啉得到活性中间体烯胺II，手性二级胺与α,β-不饱和醛反应生成手性亚胺正离子III，其与II发生第一次协同催化反应得到中间体IV，其随后在三氯化铟作用下得到中间体V，其与III发生第二次协同催化反应得到中间体VI，其再发生分子内的加成脱水反应得到最终产物4，完成一次完整的催化循环（Scheme 6）。

Scheme 6. 反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结：

本文作者首次报道了三氯化铟和手性二胺协同催化的未活化的烷基喹啉和α,β-不饱和醛的不对称串联反应，以高产率、高对映选择性和非对映选择性的构建了含喹啉的手性环己烯类衍生物。此外，通过改变反应条件也可方便的得到一次Michael加成的产物。

Synergistic Diastereo- and Enantioselective Functionalization of Unactivated Alkyl Quinolines with α,β-Unsaturated Aldehydes

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 1634-1638, DOI : 10.1002/anie.201611306