ACC抑制剂Soraphen A的11步不对称全合成

chem化学亮点2022-01-253.4W+

ACC抑制剂Soraphen A的11步不对称全合成第1张

最近，得克萨斯大学奥斯汀分校Michael J. Krische课题组，以不到前人全合成路线一半的反应步骤（LLS: 11步），实现对乙酰辅酶A羧化酶（ACC）有抑制活性的次级代谢物Soraphen A的高效不对称全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c12063）。该全合成路线以七次金属催化反应为关键反应，包括五次不对称转化和四次碳碳键构建，且未使用手性助剂控制立体选择性。作者同时开发了一种Pd-AntPhos催化的Tsuji还原，将1,5-二烯化合物转化成所需的1,6-二烯化合物，为后期烯烃交叉复分解反应的实施奠定了基础。

背景介绍和逆合成分析（Figure 1）：

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（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Soraphen A是从粘细菌Sorangium cellulosum中分离出的一种I型聚酮类次级代谢物。在20世纪90年代由Höfle课题组从组内抗真菌活性筛选中首次发现。后期生物活性研究显示，Soraphen A对乙酰辅酶A羧化酶（ACC）有抑制活性，能调节引起人体多种疾病的脂肪酸的生物合成和代谢。Giese课题组和Trost课题组都曾报道该分子的全合成，但路线都比较冗长（Figure 1, 详细总结见SI）。最近，得克萨斯大学奥斯汀分校Michael J. Krische课题组报道了Soraphen A的11步（LLS）全合成。其逆合成分析如Figure 1所示，关键策略是利用不对称Tsuji还原将易合成的1,5-二烯化合物片段B转化成1,6-二烯化合物，然后和片段A和片段C发生烯烃交叉复分解反应（RCM），转化成seco-ester 20，最终实现Soraphen A的全合成。其中的关键反应如下：1）片段A可以通过化合物1和2间发生的交叉Claisen缩合-丙酮叉保护-脱氯化氢转化实现；2）片段B可以通过化合物6和7间发生的钌催化不对称丁烯基化反应实现；3）片段C可以通过化合物13和14间发生的铱催化不对称（α-羟基）烯丙基化和钌催化不对称加氢还原反应实现。

Soraphen A的全合成（Schemes 1-3, Figure 2）：

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（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先尝试合成片段A和片段B。如Scheme 1所示，以已知化合物1和2为起始原料，经交叉Claisen缩合-丙酮叉保护-脱氯化氢转化以20%-30%的3步反应总产率制得片段A。对于片段B，作者以化合物5为原料，经碳酸酯化-Riley氧化，得到化合物6。6经钌催化不对称丁烯基化反应-脱硅反应转化成片段B。

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（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme2所示，片段A和片段B经Hoveyda−Grubbs催化剂催化的烯烃交叉复分解反应，转化成化合物9。三烯烃化合物9经Sharpless不对称双羟基化，选择性地在C4-C5位碳碳双键发生不对称双羟基化，得到化合物10。为了通过钯催化不对称Tsuji还原将化合物10转化成所需1,6-二烯化合物(8S)-11（也称为化合物18），作者以化合物9为底物开展模板反应条件筛选。如Figure 2所示，已报道的反应条件（entries 1, 6, 7），只能以较差的选择性得到还原产物。筛选的其它单齿配体中，AntPhos配体参与的还原反应选择性最好，能以1:8的d.r.值得到C8位为S型的理想产物。将该配体应用于底物10时，能以1:10 d.r.值得到理想产物(8S)-11。总之，经6步反应，作者成功制备Soraphen A中含5个立体中心的C1-C9片段化合物11。

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（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

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（Scheme 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接着开展片段C的合成。如Scheme 3所示，市售试剂12经臭氧裂解转化成化合物13。13和烯丙基化合物14经Krische组内2010年报道的铱催化不对称（α-羟基）烯丙基化反应，高选择性地得到化合物15（>20:1 d.r., 99% e.e.）。化合物15经Irvine-Purdie糖甲基化反应转化成化合物16。16再经钌催化不对称加氢还原，转化成所需产物片段C。

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（Scheme 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者尝试将化合物18和片段C连接，以实现Soraphen A的全合成。如Scheme 4所示，化合物18经亚苄基乙缩醛化和Irvine-Purdie糖甲基化反应，转化成化合物19。19和片段C经位阻小的“nitro-Grela SI-o-tolyl”催化剂催化的烯烃交叉复分解反应，转化成化合物20。20通过Boeckman报道的大环内酯化方法，经热裂解生成的乙酰基烯酮中间体21发生大环内酯化，以1:1的d.r.值转化成十八环大环内酯22（J. Am. Chem. Soc.1989, 111, 8286−8290）。化合物22在酸性条件下会发生吡喃环化，同时C2和C3位构型会偏向于生成和天然产物一致的热力学有利构型，从而最终实现Soraphen A的手性全合成（4.4 mg, LLS: 11步）。