合成P-手性化合物，关键是配体

自上世纪60年代Knowles利用手性单齿膦配体在不对称氢化方面做出开创性工作以来，P-手性化合物已成为一系列不对称转化的关键组分，例如：过渡金属催化的不对称氢化、交叉偶联、阻转异构选择性C-H 键活化以及有机催化等反应。除此之外，P-手性化合物（包括膦酸酯和氨基磷酸酯）也在材料科学、农业化学和药物研发中得到了广泛应用，并在寡核苷酸化学领域发挥着重要作用。目前，P-手性化合物的合成很大程度上依赖于外消旋体的拆分，而手性助剂（如：薄荷醇、麻黄碱、萜类衍生物等）的引入解决了手性拆分的部分内在局限性。近年来，过渡金属催化的C-P 键交叉偶联反应的进展及其在非手性膦和氧化膦制备中的应用，为合成对映体富集的P-手性化合物提供了一个有吸引力的起点。然而，要想从稳定的P(III)化合物出发，开发一种通用且高效的不对称C-P 键偶联的方法仍然具有挑战性。

图1. P-立体中心的设计。图片来源：Nat. Catal.

近年来，荷兰格罗宁根大学的Ben L. Feringa教授（点击查看介绍）课题组致力于在不对称催化转化中手性配体的开发以及过渡金属催化的C-P键交叉偶联。近日，他们利用简单易得的手性亚磷酰胺、廉价且可回收的BINOL手性助剂以及市售的偶联试剂，成功地实现了Pd催化亚磷酰胺的立体选择性C-P键交叉偶联反应（图1a），基于轴手性至中心手性转移制备了一系列P-手性化合物。具体而言，Pd(0)和亚磷酰胺配位后，与芳基卤化物发生氧化加成得到芳基Pd(II)-配合物II，后者经还原消除形成鏻阳离子III（P(III)→P(V)），同时形成新的C-P键。接着，III水解获得羟基膦中间体IV，后者通过立体选择性地断裂BINOL上的一个P-O键转化为热力学更稳定的产物V（图1b）。相关成果于近日发表在Nature Catalysis 上。

图2. C-P键交叉偶联反应。图片来源：Nat. Catal.

首先，作者选择亚磷酸酰胺(R)-1a和对碘苯甲醚为模板底物（图2），对反应条件进行了优化，结果显示在Pd₂(dba)₃（10 mol%）为催化剂、Cs₂CO₃ (2.0 equiv)为碱、甲苯为溶剂的氮气气氛下于50 ℃进行反应，能以85%的分离收率和优异的非对映选择性 (>98:2 d.r.) 获得所需的芳基磷酰胺 (R, S_P)-2aa。进一步优化以及放大量反应显示反应的最佳温度为70 ℃，并且该温度下使用不同种类的碱对反应结果没有显著的影响。此外，芳基溴化物和芳基三氟甲磺酸酯在100 ℃下也能以良好的收率和非对映选择性实现不对称C-P键的构建，而其非对映选择的降低可归因于温度变化和抗衡离子等因素。作者还研究了亚磷酰胺上氨基部分的空间效应对反应化学和立体选择性的影响。如图2所示，MonoPhos (R)-1b与芳基碘代物进行反应时，能以55%的收率和>98:2 d.r.值获得产物 (R,S_P)-2ba，尽管会存在竞争性的P-O/P-N键裂解。相比之下，含不对称胺的亚磷酰胺(R)-1c则能以78%的收率和85:15 d.r.值获得 (R,S_P)-2ca，并且未观察到P-N键裂解的现象。

图3. 底物拓展。图片来源：Nat. Catal.

其次，作者以(R)-1a和(R)-1b对芳基碘化物进行底物的兼容性考察（图3），结果显示一系列给电子或吸电子基团取代的芳基碘代物 ((R,S_P)-2ac-2ar) 甚至杂芳基碘化物 ((R,S_P)-2as-2at) 均能兼容该反应，以中等至良好的产率和优异的非对映选择性获得相应的P-手性磷酸酯，特别是产物 (R,S_P)-2ab还能以5 g规模进行制备且收率和非对映选择性没有任何损失。需要指出的是，(R)-1a与1-碘萘和2-碘萘之间的反应性有显著差异，其中2-碘萘更易进行反应并得到相应的产物(R,S_P)-2ag，这可能是由于空间位阻所致。若将(R)-1a换为(R)-1b，则以66%的收率获得相应的产物(R,S_P)-2bd。另外，升高温度能够显著提高含吸电子基团的芳基碘代物的产率 ((R,S_P)-2ai、(R,S_P)-2ap)。值得注意的是，醛基取代的碘代物也可以参与该反应，尽管产率仅为23% ((R,S_P)-2be)。相比之下，使用缩醛保护的芳基碘化物则能以76%的收率和良好的非对映选择性获得所需产物 ((R,S_P)-2ar)。

图4. 鏻中间体的研究。图片来源：Nat. Catal.

为了探索C-P键交叉偶联的反应机理，作者重点研究关键的鏻中间体 (III, 图1b)。由于(R)-1a与芳基碘代物形成的鏻中间体极易水解，标准反应条件下并未获得鏻中间体。为此，作者向反应中加入KOTf，以便将I^-与OTf^-阴离子进行交换原位形成稳定的鏻中间体，³¹P NMR谱证实了[(R,S_P)-2ab- int]OTf的形成，同时还观察到大量的水解产物(R,S_P)-2ab (图4a)，这表明阴离子交换和水解是竞争反应。在平行实验中，以二苯基碘三氟甲磺酸盐替代碘苯为亲电试剂，将(R)-1a完全转化为磷中间体[(R,S_P)-2ab- int]OTf (分离收率：70 %)，后者经水解即可得到产物(R,S_P)-2ab (图4b)。进一步研究发现[(R,S_P)-2ab-Int]X (X = I, OTf) 是Pd催化C-P键交叉偶联反应中关键的中间体，并且在芳基偶联和加水步骤中都具有优异的P立体中心选择性。

图5. 膦酰胺(R,S_P)-2ab的合成应用。图片来源：Nat. Catal.

在此基础上，作者对手性膦酸酯和氧化膦酸酯的合成进行了探究（图5）。如图5a所示，酸催化实现了(R,S_P)-2ab和(R,S_P)-2bb上胺部分的醇解，以优异的收率和非对映选择性获得膦酸酯(R,S_P)-3，并且磷立体中心的构型完全反转。与此同时，手性膦酸酯(R,S_P)-3为制备各种 P-手性化合物提供了极好的起点。但是，该过程需要克服以下挑战：1）手性助剂 BINOL的脱除不能影响P手性；2）酚羟基与有机金属试剂的去质子化可能会形成五价羟基膦中间体；3）膦酸酯的顺序取代会优先形成双加成产物。为了避免上述问题，作者利用各种保护基对(R,S_P)-3上的羟基进行保护以形成(R,S_P)-4a-c，同时立体化学完整保留 (图5b)。随后，作者利用(R,S_P)-4a-c与对甲氧基苯基溴化镁 (2.0 equiv) 的反应来构建P手性化合物。如图6所示，(R,S_P)-4a能以87%的分离收率和86:14 e.r.值获得二芳基膦酸酯(R_P)-5a，其立体选择性的降低可能是由于金属化的BINOL离去基团与(R,S_P)-4a发生亲核取代，诱导了P-立体中心的差向异构化所致。为了验证上述假设，作者选择未保护的膦酸酯(R,S_P)-3和大体积硅基保护的膦酸酯(R,S_P)-4b与格氏试剂进行反应，结果显示(R,S_P)-3反应缓慢且对映选择性有所降低；而(R,S_P)-4b和(R,S_P)-4c则具有更高的对映选择性，这意味着空间位阻的增加抑制了P立体中心的差向异构化。进一步的研究表明混合溶剂（1,4-二氧六环/乙醚=2:1）能够抑制双加成产物，并以良好的收率和优异的对映选择性获得次膦酸酯(R_P)-5a。需要指出的是，BINOL可以从反应混合物中高效回收，并且手性完全保持。

图6. (R,S_P)-3和(R,S_P)-4a-c 的立体选择性亲核取代。图片来源：Nat. Catal.

在最优条件下，作者考察了格氏试剂的底物范围 (图7a)，结果显示对甲苯基、对二甲基苯胺、2-甲氧基苯基以及2,4-二甲氧基苯基溴化镁均可实现这一转化，以较好的收率和对映选择性获得相应的P-手性次膦酸酯(R_P)-5a-e。为了利用 (R_P)-5a 中甲氧基的立体选择性取代获得同手性氧化膦，作者使用格氏试剂和有机锂试剂进行第二次取代反应（图7b）。具体而言，在1,4-二氧六环中用不同的格氏试剂处理(R_P)-5a，就能以优异的收率和对映选择性获得相应的P-手性氧化膦 (TPO) (S_P)-7aa-7ac和(R_P)-7ad-7ae。值得注意的是，有机锂试剂也可用于C-P键的构建，从而以良好的收率和对映选择性获得噻吩和叔丁基取代的氧化膦 (R_P)-7af-7ag。如图8a所示，从相同的膦酸酯对映体(R,S_P)-4c出发，仅仅改变格氏试剂的添加顺序，便能以优异的对映选择性（4:96 e.r.和95:5 e.r.）实现手性氧化膦7ab的两种对映体的立体发散性合成 (图8a)。此外，(R_P)-7ae易被还原为相应的膦，并且不会影响其立体选择 性(图8b)。

图7. P-手性化合物的立体选择性亲核取代。图片来源：Nat. Catal.

图8. 氧化膦的对映选择性合成。图片来源：Nat. Catal.

总结

Ben L. Feringa教授课题组以过渡金属催化亚磷酰胺与芳基金属试剂的P-芳基化策略，实现了轴手性向中心手性的转移，为构建P-手性化合物提供了一个灵活且通用的平台。通过简单地改变有机镁试剂的添加顺序，从单一膦酸酯对映异构体制备氧化膦的两种对映异构体。该方法具有底物简单易得、廉价可回收的手性助剂、商业可得的有机金属试剂等优点，同时具有较好的官能团耐受性和发散性，并对不对称催化和药物开发领域的未来发展提供了新思路。

Nat. Catal., 2021, DOI: 10.1038/s41929-021-00697-9