醌类化合物作为优势骨架在药物化学中的应用

优势骨架是一类能与多种生物受体结合或相互作用的分子结构或片段，具有广泛的药理活性，通过适当优化功能基团的结构，可以为多样的生物靶标提供有活性和选择性的配体。此外，优势骨架通常具有良好的类药性质，可作为新的活性化合物或化合物库的构建基础。具有优势骨架的化合物可以开发为多个治疗领域的先导化合物和候选药物，从而加快新型药物的研发。

醌是具有分子内不饱和环双酮结构或易转化为这种结构的化合物。从结构上看，天然醌类主要分为苯醌(benzoquinone)，萘醌(naphthoquinone)，蒽醌(anthraquinone)和菲醌(anthraquinone)，苯醌又可以进一步分为邻苯醌(o-benzoquinone)和对苯醌(p-benzoquinone)，但邻苯醌结构不稳定，因此天然苯醌多是对苯醌衍生物。醌类化合物易还原为对苯二酚(氢醌, hydroquinone)，对苯二酚易氧化为醌类化合物，形成一个氧化还原体系。多数情况下，醌类在生物体内通过可逆的氧化还原过程作为重要的电子传递介质。已报道的醌类化合物的生物活性包括但不限于:抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗阿尔兹海默症(AD)和抗疟疾等，因此，醌类在药物化学中是名副其实的“优势骨架”。

图：醌的结构类型(A)和醌的可逆氧化还原过程(B)

醌氧化还原酶1(Quinone oxidoreductase1, NQO1)是一种双电子还原酶，可催化醌双电子还原为对苯二酚，并且通过与多种致癌信号通路作用，影响癌细胞的存活、增殖和转移。NQO1在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等大多数实体瘤中过表达，而在正常细胞中低表达，使其成为癌症治疗的一个理想靶点。

研究人员将两种天然邻醌β-拉帕醌(β-Lapachone, β-Lap, 1)和丹参酮IIA(Tanshinone IIA, TSA, 2)合并得到化合物3。基于3与NQO1的结合模式，设计了系列在C2位取代的L型邻醌类似物。其中4和5的代谢率高于3，在A549(富含NQO1)和H596(NQO1缺陷)细胞中具有比3更高的选择性细胞毒作用，因此具有更好的特异性和安全性。机制研究表明，L型邻醌类似物通过NQO1介导的氧化还原循环产生活性氧(ROS)来发挥其抗肿瘤活性。进一步优化获得的新系列化合物在酸性条件下具有较好的溶解性，其中化合物6在体内外均表现出良好的抗癌活性。

图：L型邻醌类似物

另有研究人员设计了系列含有两个氧化还原中心的含硒的醌类三唑化合物，其中化合物7-12在多种癌细胞系中表现出理想的抗肿瘤活性，IC₅₀小于0.3 μM。桦木素-1,4-醌杂合物13是另一类具有抗癌活性的化合物，对高表达NQO1蛋白的癌细胞具有有效的细胞毒作用。基于β-卟啉的吲哚-4,7-醌化合物14是一种新型的NQO1抑制剂，通过诱导ROS产生、凋亡以及DNA损伤而发挥抗肿瘤活性。

图：化合物7-14结构

信号传导与转录激活因子3(Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) 是属于STAT蛋白家族的细胞质蛋白，在细胞生长和凋亡中发挥重要作用。STAT3单体通过酪氨酸残基磷酸化激活，然后通过SH2结构域二聚形成同源二聚体，从而调控靶基因的转录。在各种实体瘤中，STAT3信号异常激活可导致肿瘤血管生成，抑制抗肿瘤免疫反应。因此，抑制STAT3是很有前景的肿瘤治疗策略。

Napabucasin (BBI608, 15)是一种STAT3抑制剂，可阻断癌症干细胞通路的活性进而治疗多种癌症。为了改善BBI608的药代动力学和抗肿瘤活性，研究人员通过分子杂交和电子等排策略对BBI608的侧链进行了修饰，改变了其脂水分配系数，增强了其溶解性。化合物18具有最强的抑制活性，19和20具有较强的抑制活性和一定的选择性。

图：化合物15-20结构

进一步优化获得BBI608类似物21，能与STAT3直接作用，抑制STAT3磷酸化发挥抗癌细胞增殖活性。

图：化合物21-22结构

将亲水性基团直接引入到BBI608的呋喃环2位的乙酰基中获得化合物22，进一步提高了生物活性和溶解度，并通过实验证实了22与STAT3结合。

研究人员对BBI608与STAT3的SH2结构域的结合模式进行分析，发现2-乙酰呋喃基团与Arg609在pY705(也称为Py+0)位点形成氢键，这与阻断STAT3磷酸化和抑制二聚作用有关。然而，另一个重要的口袋(Py+X位点)未被其他基团占据。因此，他们破坏BBI608中的苯环，并通过合适的Linker直接引入不同的官能团，延伸至Py+X位点，以增强结合亲和力，发现了新型STAT3抑制剂23，对HepG2、MDA-MB-231、MDA-MB-468细胞的抑制IC₅₀值分别为1.24 μM、0.67 μM和0.77 μM。

图：基于BBI608发现新型STAT3抑制剂

活性氧(Reactiveoxygen species, ROS)是机体内氧的单电子还原产物，在细胞信号传递和内环境稳定中发挥关键作用。肿瘤中ROS水平的升高会使其更容易受到外源氧化应激的影响，过度的氧化应激会削弱肿瘤细胞的适应性抗氧化能力，导致ROS介导的细胞死亡。因此，用ROS诱导剂治疗癌症具有可行性。

基于中通量筛选发现的喹唑啉二酮化合物24具有抗癌活性。进一步优化获得的25具有更好的活性，对BxPC-3、MIA Paca-2和PANC-1等癌细胞具有低微摩尔的抗癌活性，并可选择性地诱导ROS介导的癌细胞死亡。以25为先导化合物，通过改变喹唑啉-5,8-二酮主链6位N原子上的取代基来调节化合物的亲脂性和空间位阻效应，最终获得化合物26，对PDAC细胞具有更强的 ROS 诱导和肿瘤抑制活性。为了获得更高诱导ROS生成活性的化合物，基于26的结构优化获得了化合物27，能抑制STAT3磷酸化，增加细胞内ROS，降低GSH/GSSG比值。此外，药代动力学引导的优化获得27的甲基化衍生物 28，与27相比，28在小鼠中表现出更好的血浆稳定性和更低的毒性。

图：喹唑啉类ROS诱导剂的设计

色氨酸2,3-双加氧酶(Trophan 2,3-dioxygenase, TDO)和吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)可通过犬尿氨酸代谢途径介导色氨酸降解，并参与免疫耐受和肿瘤进展。因此，TDO和IDO可能是癌症免疫治疗靶点。

基于结构的虚拟筛选获得了具有TDO抑制活性的化合物29，进一步的结构修饰得到有效的TDO选择性抑制剂30，其对TDO的抑制作用几乎是IDO的21倍。之后研究人员人通过Linker将TDO抑制剂和参与免疫刺激剂的微管抑制剂连接得到了化合物31，极大地增强了抗肿瘤活性。31不仅抑制了微管蛋白聚合，还抑制了TDO的表达来阻断犬尿氨酸的生成，从而在体外增强了T细胞的免疫反应。另有研究者发现了一系列对TDO和/或IDO有抑制活性的萘醌衍生物，其中IDO/TDO双重抑制剂32和选择性IDO抑制剂33、34是有前景的先导化合物，可进一步研究。

图：化合物29-34的结构

肿瘤细胞的分化过程复杂，信号相互交织，而双靶点或多靶点抑制剂可同时作用于肿瘤相关的多个靶点，从而更有效地治疗癌症，克服耐药，近年来已成为研究热点。

海洋多环醌类的代谢物Halenaquinone (HQ, 35)对白血病Molt-4细胞具有有效的抗肿瘤活性，研究表明HQ抗白血病作用是ROS介导的线粒体凋亡引起的。丝裂原活化蛋白激酶激酶7(Mitogen-activated protein kinase kinase 7, MKK7)和细胞分裂周期25 (Cell division cycle 25, CDC25)是参与细胞内信号转导的酶。有研究人员发现了系列具有抗癌活性的1,4-萘醌化合物36-38，可作为开发MKK7/CDC25双重抑制剂的先导分子。

图：化合物35-40的结构

异噻唑并喹啉醌类似物39不仅抑制STAT3磷酸化，还通过NQO1引导的氧化还原循环激活ROS的产生，能有效抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡。双功能萘醌芳酰胺肟衍生物40可同时靶向STAT3和吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)，具有联合免疫治疗和抗肿瘤作用，能显著降低裸鼠的免疫活性和肿瘤生长。

人二氢乳清酸脱氢酶(Human dihydroorotate dehydrogenase, hDHODH)是一种有前景的肿瘤治疗靶点。基于结构的合理设计策略，研究人员发现具有萘酚[[2,3],-d]三唑-4,9-二酮骨架的化合物41具有hDHODH抑制活性。进一步优化得到化合物42和43， hDHODH抑制IC₅₀分别为9 nM和4.5 nM。

图：化合物41-43的结构

共晶结构表明42和43与hDHODH侧链残基M43, L46, A55, L58, A59, F62, F98, M111, V143, Y356, L359, T360,P364具有大量的疏水相互作用。42和43中的羰基和三唑环与R136形成氢键作用。

图：化合物42、43和hDHODH的共晶结构

此外，还有许多具有抗癌活性的醌类衍生物。例如二氢噻吩[[2,3],-b]萘-4,9-二酮44；基于醌结构的BODIPY杂合体45和46；高取代异喹啉-5,8-二酮融合三环吡唑47和48；1,2-萘酮化合物49；萘醌酯化衍生物50；萘醌-4-氨基苯磺酰胺/羧酰胺衍生物51、52和53。

图：化合物44-53的结构

基于三组分反应获得的氨基-1,4-萘醌-三唑化合物54具有抗结核分枝杆菌H37Rv (MTB)活性，IC₅₀为1.87 μM，是抗结核药物环丝氨酸的6倍，嘧啶的20倍。

二氮杂卓醌异恶唑杂合物55具有良好的抗金黄色葡萄球菌活性。溴代吲哚喹啉- 5,12-二酮衍生物56和57具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)活性且水溶性好，其中化合物56水溶性为1.98 mg/mL，化合物57的临床抗MRSA效果最好，MIC₅₀和MIC₉₀均低于7.8 ng/mL。研究人员对卤吩嗪(Halophenazine, HP)类似物58进行还原环化获得对MRSA BAA-1707 (MIC=0.15 μM)具有良好抗菌活性的细菌选择性前药59。化合物60可有效抑制万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌。

图：化合物54-62的结构

基于点击化学获得的新型1,4-萘醌-三唑杂合物61和62具有肠球菌的抑菌作用，MIC为4μg/mL。

天然产物Sampangine结构简化衍生物63对引起隐球菌脑膜炎(Cryptococcalmeningitis, CM)的真菌具有很强的抑制活性，可显著抑制生物膜的形成以及黑色素和脲酶的产生，可作为开发新型CM治疗药物的先导化合物。竹红菌素A(Hypocrellin A,64)、B(65)和C(66)对白色念珠菌SC5314细胞具有抗增殖活性。

图：化合物63-66的结构

芦荟大黄素(Abe-emodin, 67)具有潜在的抗乙型肝炎病毒(HBV)活性，可能是通过抑制HBV聚合酶实现的。双香豆素(Dicoumarol, 68)是一种NQO1抑制剂，可通过促进HBV感染细胞和人肝小鼠模型中HBx的降解来阻断cccDNA的转录，从而抑制HBV复制。

图：化合物67-68的结构

1,4,5,8-四羟基蒽醌化合物69对非结构性蛋白3 (Non-structural protein 3, NS3)解旋酶具有有效的抑制作用，IC₅₀为6 μM。金丝桃苷(Hyperin, 70)和番泻苷A(Senna A, 71)对NS3解旋酶也有较强的抑制作用，IC₅₀值分别为3μM和0.8 μM。此外，有报道称雷公藤红素(Celastrol, 72)可通过诱导血红素氧化酶1 (heme oxygenase 1, HO-1)的表达，促进抗病毒干扰素应答，抑制NS3/4A蛋白酶活性，从而阻断丙型肝炎病毒(HCV)复制。

图：化合物69-72的结构

蒽醌ARDP0006(73)是一种有效的登革热NS2B-NS3蛋白酶抑制剂，具有抗病毒活性。2,6-二肽蒽醌化合物74是HIV-1核衣壳抑制剂。在体内外，乙酰紫草根素(acetylshikonin,AS, 75)对柯萨奇病毒A16 (CVA16)均有抑制作用。机制研究表明，AS在体外能直接阻断病毒的吸附和侵入过程，灭活病毒颗粒，有效保护细胞免受CVA16感染。

图：化合物73-75的结构

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种进行性神经退行性疾病，目前尚无针对疾病进展的特异性或逆转药物。AD病因复杂，它的发生是多种因素相互作用的结果。因此，开发多靶点导向配体(Multitargetdirected ligands, MTDLs)能更好的治疗AD。

研究人员利用多靶点药物设计策略将萘醌基团与他克林片段结合得到化合物76，在体外具有良好的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性和抑制淀粉样蛋白-β(amyloid-β, Aβ)聚集的能力。76与AChE共晶结构表明:(i)他克林环上的氯原子通过疏水作用与催化阴离子位点相互作用；(ii)二胺的连接部分处于水介导的氢键作用中；(iii)吡啶上的氮原子与His440残基形成氢键；(iv)AChE的窄缝很好地容纳胡桃醌片段，并产生范德华力作用。76是一个有前景的抗AD多靶点候选药物。

图：化合物76与AChE的共晶结构

大黄酸-Hoprine杂合物77对人乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶具有较强的抑制活性，对Aβ42和tau均具有抗聚集作用，可有效预防Aβ诱导的突触功能失调，防止突触蛋白的丢失。2-丙酰氨基-萘醌衍生物78和79具有单胺氧化酶B(MAO-B)的高抑制活性、Cu(II)的金属螯合性以及对人神经母细胞瘤细胞系(SH-SY5Y)的高细胞毒性。同时78对Aβ聚集也有较强的抑制活性。基于分子杂交策略获得的化合物80能选择性地抑制丁酰胆碱酯酶活性并具有抗聚集和抗氧化特性。

图：化合物77-84的结构

1,4-萘醌衍生物81-84可穿过血脑屏障，直接结合淀粉样蛋白-β的聚合体，可作为淀粉样蛋白-β检测的显像剂，也可以用于确证AD的病理学。

疟疾是一种由人类疟原虫感染引起的寄生虫病，在一些热带地区发病率仍然很高，而耐药性限制了青蒿素和氯喹等有效制剂的使用。因此，开发新型抗疟先导化合物十分重要。

1,4-萘醌磺酰胺类化合物85含有6,7-二甲氧基，具有较强的抗疟活性(IC₅₀=2.8 μM)。Paula 具有醌和环氧乙烷结构的化合物86和87在人成纤维细胞MCR-5中具有较高的抗疟活性和较低的细胞毒性，可作为开发新型抗疟药的先导化合物。

图：化合物85-91的结构

研究人员以天然产物拉帕醇(lapachol)为先导化合物，通过点击化学获得具有抗疟活性的萘醌三唑结构的88、89和90，三者具有较好的活性和较低的细胞毒性。萘醌咪唑化合物91对敏感和耐药的恶性疟原虫均具有纳摩尔级的抑制效果。

此外，醌类还具有其他的生物活性。研究人员利用基于配体药物设计策略发现了高选择性的曼氏血吸虫二氢乳清酸脱氢酶抑制剂92，可作为一种新型抗血吸虫病药物的先导化合物。第一个维生素K类似物93可作为一种有前景的抗癫痫药物进一步开发。另有研究人员采用基于配体和结构的虚拟筛选策略获得2-苯胺-1,4-萘醌化合物94，可能是治疗Leber遗传性视神经病变的潜在药物。

图：化合物92-95的结构

此外，化合物95是报道的首个芳基硫酸酯酶A (ARSA)小分子抑制剂，IC₅₀为13.2 μM，能够可逆地抑制小鼠卵母细胞受精。

醌类化合物具有以下优点：(1)可作为多功能构建模块，用于定位相关功能基团以优化与口袋的结合；(2)作为关键药效团，通过芳香相互作用或氢键促进药物特异性靶标结合位点的空间填充；(3)在代谢途径和各种生物氧化反应中发挥电子传递作用。总的来说，醌类化合物由于其广泛的生物活性和不同的结构修饰可能性，将继续作为药物开发中的优势骨架和多功能构建块，助力有效的、选择性的候选药物开发。

参考文献：

Li Zhang, Guiying Zhang, et al. Recent advances of quinones as a privileged structure in drug discovery. Eur. J. Med. Chem. 2021, 223, 113632.

标签： 药物设计