Angew：NaH还原卤代芳烃？加点碘

一提到氢化钠（NaH）的用途，很多的有机化学工作者第一反应就是可以用来拔氢。然而，NaH除了作碱以外，还可以作为亲核试剂进攻亲电试剂。近期，新加坡南洋理工大学的Shunsuke Chiba教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 上报道了NaH还原卤代芳烃的氢化去卤化反应，过程中使用碘化物（MI，M = Li, Na）作添加剂（Scheme 1c）。

Scheme 1. NaH-MI混合物实现的还原反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在众多还原反应中，有机卤代物的氢化去卤化反应由于在合成以及环境中卤代物降解中的潜在应用，近些年来越来越引起人们的关注。过去报道的方法主要集中在利用金属试剂发生M-X交换，或是外加氢负离子源的过渡金属催化反应，或是剧毒的锡氢试剂的自由基反应。然而这些方法也面临着安全、操作、成本方面的风险。在过去的工作中，Chiba课题组曾报道实现了利用NaH-MI混合物作还原剂实现了氢化去氰化（Scheme 1a, Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 3719）、氰化去胺化反应（Scheme 1b, Chem. Eur. J., 2016, 22, 7108）。

在去氰化反应研究中，作者在一次偶然的机会中发现，当采用1作底物时，除了得到去氰化的产物2，还得到了去氰和去卤的副产物3（Scheme 2）。于是作者推断反应所用的NaH-MI体系也可以实现芳基卤代物的氢化去卤化反应。

Scheme 2. 去氰基反应中的意外发现。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

于是，作者采用4a和4a'作标准底物，对条件进行优化（Scheme 3）。经优化发现，对溴化物4a而言，在使用NaH作还原剂，LiI作添加剂，于50 ℃下反应7 h条件下，反应以81%的收率得到目标产物（Entry 4）。对于碘代物4a'而言，NaI作添加剂，于30℃下反应10 h条件下，反应以75%的收率得到目标产物（Entry 8）。需要指出的是，不加入添加剂，反应产率很低或者不反应（Entry 7&10）。

Scheme 3. 条件优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在该条件下，作者对芳基溴代物的底物适用范围进行了考察（Scheme 4）。结果表明，底物的适用范围广，反应产率高，各种官能团都能得到很好的兼容。

Scheme 4. 底物扩展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了探究反应的历程，作者首先尝试了氘代实验（Scheme 5）。通过制备的NaD作还原剂参与反应，去溴的产物5e中有50%的H/D交换，证明了NaH是还原反应中H的来源。

Scheme 5. 氘代实验研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在之前的工作中，作者制备了NaH分散在NaI中的纳米单元，并证明了它具有很好的氢负离子反应性（Chem. Eur. J., 2016, 22, 7108）。为了更好地理解去卤化反应，作者对溴苯和Na(thf)₂的反应性进行了DFT计算。计算结果表明，该过程是热力学有利的，而且活化能垒也不高（TS-1，20.9 kcal/mol），反应可能经历协同芳香亲核取代过程。

Scheme 6. 针对芳基卤代物的DFT计算。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者对烯基卤代物的去卤化反应也进行了研究。作者推测反应可能是经历氢负离子对烯基的π*的协同亲核进攻（S_NVπ）而得到产物（Scheme 7a）。从烯基卤代物syn-4r和anti-4r出发，主要得到构型保持的去卤化产物（Scheme 7b&c），证实了作者的推断。

Scheme 7. 卤代烯烃的去卤化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了更好理解烯基卤代物去卤化反应，作者对2-溴-3-甲基-2-丁烯和和Na(thf)₂的反应性进行了DFT计算，计算结果与溴苯类似。

Scheme 8. 针对烯基卤代物的DFT计算。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

—— 总结 ——

在该工作，作者发展了NaH-MI混合物作还原剂，成功地应用于芳基卤代物和烯基卤代物的氢化去卤化反应中。该反应条件温和，产率高，官能团兼容性好。此外，作者还通过氘代实验和DFT理论计算对该反应机理进行了较为深入的研究。