2-吡啶酮配体实现Pd(II)催化γ-C(sp3)-H内酰胺化反应

γ-内酰胺广泛存在于一系列天然产物和药物分子中，包括brivaracetam癫痫药物和多个重磅药物免疫调节酰亚胺（IMiDs），如来那度胺（lenalidomide）（图1）。斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）余金权课题组通过创新性的配体设计及氧化剂筛选，实现了对天然氨基酸的分子内γ-C(sp³)-H内酰胺化反应，最终快速有效合成了γ-内酰胺、异吲哚啉酮和2-咪唑烷酮。与传统的多步合成相比，脂肪酰胺的γ-C−H内酰胺化可以帮助人们从丰富的氨基酸前体中直接构建具有高度生物活性的γ-内酰胺。

图1. 含有γ-内酰胺的天然产物和临床药物。图片来源：JACS

作者首先进行了配体的筛选：实验发现C6位取代的2-吡啶酮配体可以提高该反应产率。此发现颠覆了先前对于2-吡啶酮配体的认知。此前已发表的吡啶酮配体均为C3、C4、C5位取代，任何C6位取代都对反应有害。论文作者推测，C6位的取代基不仅能辅助有效生成钯/配体（1/1）的活性物种，而且可以促进还原消除，从而实现γ-内酰胺的形成。为提高反应的实用性，作者还特别对氧化剂进行了筛选，并优化出价格便宜且环境友好的氧化剂叔丁基过氧化氢（TBHP）。

有了最好的条件和配体后，作者对该反应底物范围进行了考察（图2）。该反应具有广泛的官能团相容性，如氟、氯、溴、磺酰胺、硝基、烯烃等官能团都可兼容。当底物α位没有取代基时，该反应不具备非对映体选择性（2b）。但当底物α位有手性中心时，产物表现出很强的非对映体选择性（2g，2h）。

图2. γ-内酰胺化反应的底物拓展。图片来源：JACS

一系列具有非极性和极性侧链的氨基酸也被证明可以适用于该反应（图3）。所选实例包括甘氨酸（Gly）4a、氨基异丁酸（Aib）4b、环己基甘氨酸（Chg）4c、苯甘氨酸（Phg） 4d、赖氨酸（Lys）4e、天冬酰胺（Asn）4f、天冬氨酸（Asp）4g、丝氨酸（Ser）4h、酪氨酸（Tyr）4i、精氨酸（Arg）4j。

图3. γ-内酰胺化反应的底物拓展。图片来源：JACS

作者还测试了含氮底物，并在α-氮的底物上取得了很好产率（图4）。同时作者从二级和三级脲出发，成功一步合成了2-咪唑烷酮（8a−d）。

图4. γ-内酰胺化反应的底物拓展。图片来源：JACS

最后，作者示范了一个来那度胺类似物（lenalidomide analog）和brivaracetam的两步合成（图5）。

图5. 来那度胺类似物和brivaracetam的两步合成。图片来源：JACS

总结来说，论文发现了一类新的有助于分子内还原消除的C6-取代2-吡啶酮配体。利用这个配体，作者开发了一种有效的Pd(II)催化分子内γ-C(sp³)-H胺化反应，最终合成了γ−内酰胺、异吲哚啉酮和2-咪唑烷酮等药物分子结构。该反应也是首个实现用便宜易得且环境友好的TBHP为氧化剂的内酰胺化反应。在应用性上，该方法可以用于从廉价易得的氨基酸前体中快速发现新的γ-内酰胺药物类似物，为分子胶等新药开发提供了新的手段。

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c10183