药物设计中的一个小技巧能够解大问题——常常被忽视的非共价分子内氮→硫相互作用

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非共价分子内氮→硫相互作用（NSI）是药物设计中鲜为人知的秘密之一。一旦利用适当，氮→硫相互作用可能对化合物的构象产生重大影响，从而影响其与靶点的结合亲和力、生化活性和细胞活性。

简介

已上市药物中有数百种含有硫原子。

在C−S单键上的硫原子的低激发态σ*轨道的称为σ-空穴。那是因为正静电势可以与给电子的原子（特别是氮和氧）发生相互作用。因此，缺电子的硫原子可以模拟N–H（S=NH！）而成为氢键供体。

如下图所示，噻吩-吡啶1的硫原子上具有部分的正电荷。它的低激发态的σ*轨道可用于与吡啶上的N原子的孤对电子[N(lp)]相互作用。这个分子内相互作用对其构象有显著影响，导致噻吩-吡啶的主要构象是1ʹ，而不是1。¹

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早期个例

早在2010年，百时美施贵宝研究了p38 MAP激酶抑制剂作为类风湿性关节炎等炎症的治疗手段。构效关系研究显示p38a噻唑-嘧啶3的酶活性是噻唑-嘧啶2的九倍。

小分子X射线结构表明，3上的噻唑环和嘧啶环是共面的，噻唑的硫原子位于其中一个嘧啶氮原子附近。这说明稳定生物活性构象时氮和硫原子之间存在分子内no → σ*非键相互作用。事实上，3的氮-硫接触距离是2.90 Å, 明显小于氮和硫原子的范德华半径之和（3.35 Å），这表明稳定分子内氮-硫相互作用的存在。

尽管2的氮-硫接触距离也同样短（2.94 Å），但它的氯苯片段采用“错误”的构象与激酶的活性袋结合，因此其药效较低。这是分子内非共价氮→硫相互作用（NSI）早期的一个例子。²

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检查点激酶1（Chk1）在损伤细胞DNA反应的复杂的通路网络中扮演关键角色。用VEGFR2激酶抑制剂吡啶-噻唑4为起点，默克公司开发了一系列以吡啶-噻唑Chk1抑制剂，其中5的药效几乎是原型化合物4的1000倍。增强的生化效力的主要原因应该是由于5的乙二胺酰胺部分提供了与靶点的三个额外的氢键相互作用。

4和5与Chk1激酶结合的X射线共晶结构表明，每个构象中的吡啶-噻唑结构均采用如上所示的构象。4和5中的N··S距离均为2.9 Å，其中N−C−N−C−S二面角度分别是0.7°和−7.1°。此外，吡啶-噻唑5在细胞检查点逃逸试验（CEA）中也具有活性。³

最近的例子

适当应用氮→硫相互作用（NSI）可以提高药物与靶点的结合亲和力、生化药效和细胞活性。

3.1 NSI增强与靶点的结合亲和力

破坏葡萄糖激酶-葡萄糖激酶调节蛋白（GK-GKRP）的复合物是治疗糖尿病的良好策略。从高通量筛选获得的二芳基甲基磺酰胺先导化合物开始，安进得到了苯基类似物6，它与hGKRP的结合亲和力较差。但当将CH变为N时，使吡啶类似物7与hGKRP的结合亲和力提高了140倍。7上氮原子的孤对电子和芳香族硫之间的稳定作用限制了二芳基的构象，并允许与hGKRP中的关键残基接触。⁴

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3.2 NSI增强生化药效

脊髓性肌萎缩症（SMA）的主要病因是存活运动神经元（SMN）蛋白水平低。诺华是发现小分子作为SMN2定向RNA剪接修饰剂治疗SMA的先驱。哒嗪9是诺华公司最初用表型高通量筛选出来的青苗。在构效关系研究中发现吡啶8完全失去了药效。但是氮→硫相互作用可能锁定了哒嗪9平面的构象，从而有助于提高9与RNA靶点的亲和力和SMN蛋白水平。⁵

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3.3 NSI改善细胞活性：

磷酸肌醇3激酶（PI3K）与炎症性疾病有关。阿斯利康发现了一种PI3Kg选择性抑制剂10是一种潜在的口服药物。鉴于PI3Kγ和PI3Kδ在造血细胞中都有作用，将二种活性结合在一个分子中是非常有用的。通过广泛的构效关系研究，将吡啶基片段安装到噻唑酰胺上，阿斯利康发现了PI3Kγδ双抑制剂AZD8154（11）。

AZD8154（11）保留了针对PI3Kγ的细胞活性，并且在针对PI3Kδ的细胞中也具有活性。目前正在开发将其用于吸入输送的药物。与PI3Kδ结合的AZD8154（11）的X射线晶体结构表明，吡啶环与噻唑环共面，吡啶的氮指向内部；吡啶上氮原子的一对孤对电子与硫的相互作用对该构象起到了稳定作用。⁶

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总结

有些药物设计技巧既不流行也不广为人知，但如果运用得当，它们可以挽救局面。非共价分子内氮→硫相互作用就是其中之一。

它的潜力有：

•提高与靶点的结合亲和力；

•提高生化药效；

•增强细胞药效。

参考文献

1. Beno, B. R.; Yeung, K.-S.; Bartberger, M. D.; Pennington, L. D.; Meanwell, N. A. A Survey of the Role of Noncovalent Sulfur Interactions in Drug Design. J. Med. Chem. 2015, 58, 4383–4438.

2. Lin, S.; Wrobleski, S. T.; Hynes, J., Jr.; Pitt, S.; Zhang, R.; Fan, Y.; Doweyko, A. M.; Kish, K. F.; Sack, J. S.; Malley, M. F.; Kiefer, S. E.; Newitt, J. A.; McKinnon, M.; Trzaskos, J.; Barrish, J. C.; Dodd, J. H.; Schieven, G. L.; Leftheris, K. Utilization of a nitrogen−sulfur nonbonding interaction in the design of new 2-aminothiazol-5-yl-pyrimidines as p38α MAP kinase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 5864−5868.

3. (a) Dudkin, V. Y.; Rickert, K.; Kreatsoulas, C.; Wang, C.; Arrington, K. L.; Fraley, M. E.; Hartman, G. D.; Yan, Y.; Ikuta, M.; Stirdivant, S. M.; Drakas, R. A.; Walsh, E. S.; Hamilton, K.; Buser, C. A.; Lobell, R. B.; Sepp-Lorenzino, L. Pyridyl aminothiazoles as potent inhibitors of Chk1 with slow dissociation rates. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 2609−2612. (b) Dudkin, V. Y.; Wang, C.; Arrington, K. L.; Fraley, M. E.; Hartman, G. D.; Stirdivant, S. M.; Drakas, R. A.; Rickert, K.; Walsh, E. S.; Hamilton, K.; Buser, C. A.; Hardwick, J.; Tao, W.; Beck, S. C.; Mao, X.; Lobell, R. B.; Sepp-Lorenzino, L. Pyridyl aminothiazoles as potent Chk1 inhibitors: optimization of cellular activity. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 2613−2619.

4. Pennington, L. D.; Bartberger, M. D.; Croghan, M. D.; Andrews, K. L.; Ashton, K. S.; Bourbeau, M. P.; Chen, J.; Chmait, S.; Cupples, R.; Fotsch, C.; et al. Discovery and Structure-Guided Optimization of Diarylmethanesulfonamide Disrupters of Glucokinase-Glucokinase Regulatory Protein (GK-GKRP) Binding: Strategic Use of a N → S (nN → σ*S-X) Interaction for Conformational Constraint. J. Med. Chem. 2015, 58, 9663−9679.

5. Cheung, A. K.; Hurley, B.; Kerrigan, R.; Shu, L.; Chin, D. N.; Shen, Y.; O’Brien, G.; Sung, M. J.; Hou, Y.; Axford, J.; et al. Discovery of Small Molecule Splicing Modulators of Survival Motor Neuron-2 (SMN2) for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA). J. Med. Chem. 2018, 61, 11021−11036.

6. Perry, M. W. D.; Bjoerhall, K.; Bold, P.; Brulls, M.; Boerjesson, U.; Carlsson, J.; Chang, H.-F. A.; Chen, Y.; Eriksson, A.; Fihn, B.-M.; et al. Discovery of AZD8154, a Dual PI3Kγδ Inhibitor for the Treatment of Asthma. J. Med. Chem. 2021, 64, 8053–8075.

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