抗癌药艾日布林类似物Norhalichondrin B的23步全合成

最近，莱斯大学的K. C. Nicolaou课题组利用组内发展的反向醚环合成方法和关键的后期醋酸促进的C16位异构化，经目前最短的23步反应，实现Norhalichondrin B的高效汇聚式全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/ /jacs.1c10539）。

背景介绍（Figures 1-2 ）：

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

具有复杂分子结构和强效抗癌活性的软海绵素（halichondrin）类天然产物，是合成化学家和药物化学家的研究热点，其中诞生了艾日布林这款经典的抗癌药物。Halichondrin B（1）和Norhalichondrin B（2）是其中最早分离出来的两个分子，具有强效的生物活性，成为该家族分子研究热点（Figure 1）。1992年，哈佛大学Kishi课题组首次完成Norhalichondrin B的全合成（47步， J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3162−3164, Figure 2A）。2009年，科罗拉多大学Phillips课题组通过37步全实现其合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2346−2350, Figure 2A）。2019年，Kishi课题组完成Norhalichondrin B的组内第二代37步全合成（WO 2019/010363, 2019, Figure 2B）。2021年6月，莱斯大学的Nicolaou课题组利用组内发展的反向醚环合成方法，完成了Halichondrin B的25步最高效全合成（Figure 2C）。最近，该课题组进一步利用该策略，实现了Norhalichondrin B的23步高效全合成（Figure 2D）。

（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

第一代合成路线尝试（Figure 3，Schemes 1-3）：

（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先开展第一代全合成尝试，其逆合成思路如Figure 3所示。以Nicholas醚化-自由基环化反应为关键反应，合成EFGH片段8。片段8和LMN片段9经Nicholas醚化-自由基环化反应和大环内酯化等关键反应，转化成关键中间体EFGHIJKLMN片段7。最后，片段7和片段6通过HWE等关键反应连接即可实现Norhalichondrin B的全合成。

（Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Scheme 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了验证片段7中I环合成策略的可行性（Figure 3），作者开展了模板反应尝试（Scheme 1）。化合物11和化合物13通过Nicholas醚化-自由基环化反应，成功构建醚环I，得到化合物15，从而证明了该策略的可行性。为了利用该策略合成EFGH片段8，作者首先尝试构建H环化合物22。如Scheme 2所示，以已知化合物16和17为起始原料，经Nicholas醚化反应，得到18a和18b的混合物。18a和18b的混合物经烯炔环化反应得到19a-19c三个化合物的混合物，该混合物经臭氧裂解碳碳双键，转化成混合物20。混合物20在碳酸钾/甲醇条件下，完全异构化成单一构型化合物20a（经Noesy谱判断）。20a经Wittig反应-脱TBDPS-DMP氧化和与乙炔基溴化镁的加成转化成目标产物H环化合物22（Scheme 2）。H环化合物22和已知EF环化合物23通过Nicholas醚化反应，转化成24a和24b的混合物（d.r.=3:1 at C10，Scheme 3）。为了弄清C10位具体构型，作者选取主要产物24a，经DIBAL-H还原-甲醚化-消除-自由基环化转化成EFGH化合物27，Noesy谱图分析显示27以及24a的C10位立体构型和理想产物相反。作者尝试通过异构化调整C10位立体构型，都未能成功（Scheme 3）。因此，作者放弃了第一代合成路线，设计并开展了第二代合成路线。

（Scheme 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

第二代合成路线尝试（Figure 4，Schemes 4-6，Tables 1-2）：

（Figure 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

在第一代全合成尝试受挫后，作者开展了第二代全合成，其逆合成思路如Figure 4所示。以HWE反应为关键反应，合成ABCDEFG片段30。片段30和IJKLMN片段31经NHK反应和大环内酯化等关键反应，转化成Norhalichondrin B。

（Scheme 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 4所示，作者以已知化合物23为原料开展第二代合成路线中片段A的合成。23经DIBAL-H还原-甲基化-上TES保护基-消除-硼氢化氧化-DMP氧化6步反应转化成化合物36。36经HWE反应转化成38a（R=PMB）或38b（R=Ac），接着两者通过立体选择性共轭加成得到39a或39b。39a通过选择性脱苄基-DMP氧化，能够转化成片段A（32a），但产率偏低（32%-43%）。相反，39b通过类似转化，能以65%的克级规模总产率转化成片段A’（32b）。片段A’的相关立体中心可以通过39b的衍生物化合物40的Noesy谱图确定。

（Scheme 5，来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接下来尝试合成ABCDEDF片段30。如Scheme 5所示，已知化合物23和17经7步已知反应转化成FG片段41。41经氢化铝锂还原转化成42和43的混合物，接着和P-(重氮甲基)磷酸二甲酯发生Roskamp型反应得到化合物45和其异构体。45和其异构体再与化合物32a或32b发生HWE反应，即可得到46a或46b。46a经脱TES-脱PMB-环化以39%的低产率得到理想产物47和其异构体C16-epi-47（d.r.=1:3）。经类似反应，46b能以63%的较高产率得到47和C16-epi-47（d.r.=1:2.5）。为了提高选择性，作者随即开展条件筛选（Table 1），结果显示C16-epi-47能够部分异构化成理想产物47，这证明了C16位立体中心后期调整的可行性。因此，作者以更易大量获取的C16-epi-47为底物大量制备ABCDEFG片段C16-epi-30，用于后续反应。

（Table 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Table 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了验证通过NHK反应将片段C16-epi-30和已知片段31连接起来的可行性，作者以三个醛48a-48c和片段31为底物开展了模板反应条件筛选（Table 2）。结果显示，entry 10条件最好。通过此最优条件，ABCDEFG片段C16-epi-30和IJKLMN片段31通过NHK反应成功连接，得到化合物51，51再通过醚环化-皂化反应-Shiina大环内酯化转化成化合物53。53在醋酸条件下完全C16位异构化并发生去缩醛化，再经Pinnick氧化最终转化成天然产物Norhalichondrin B（1.8 mg）。

（Scheme 6，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

总之，Nicolaou课题组利用组内发展的反向醚环合成方法，结合新发现的后期醋酸促进的C16位异构化，实现软海绵素类天然产物Norhalichondrin B的高效全合成。作者认为在产率和步骤的经济性方面，该全合成路线还有优化空间。该研究有助于软海绵素类天然产物的全合成和药物活性研究。

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