香港浸会大学中医药学院卞兆祥教授、黄韬博士，云南民族大学-香港浸会大学联合实验室主任樊保敏教授，青海民族大学药学院吴疆教授课题组联合攻关完成BPP-PTX（紫杉醇-多肽药物偶联物），作为血管紧张素转化酶（ACE）阳性三阴性乳腺癌（TNBC）的潜在治疗药物具有新颖性、有效性和低毒性。相关成果发表于美国化学会药物化学领域国际顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry，文章第一作者为博士研究生郭轩铭、Maruti Balaso Yadav。 三阴性乳腺癌（TNBC）是一种异质性疾病预后不良的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌病例15-20%。免疫组化水平表现为缺少雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR)以及人表皮生长因子受体2 (HER2)。三阴性乳腺癌是极具挑战的乳腺癌亚型，表现为病例对疗法响应不一、预后差、高复发率、以及频繁内脏和中枢神经系统转移。传统的三阴性乳腺癌治疗手段包括手术、化疗和放疗。2018年，PD-L1抗体atezolizumab联合白蛋白-紫杉醇被FDA批准作为PD-L1阳性三阴性乳腺癌的标准疗法。然而根据临床数据估计，只有约40%的三阴性乳腺癌病人携带PD-L1阳性肿瘤。无法受益于PD-L1免疫疗法的病人亟需新的靶向治疗手段。 在本项研究中，研究人员通过文献和数据分析，提出血管紧张素转化酶 (ACE) 可能是一种新的三阴性乳腺癌特异性肿瘤表面抗原。在随后的细胞水平研究中，研究人员发现，ACE高表达于三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468，然而在非三阴性乳腺癌细胞系MCF-7和健康人肾细胞系HEK-293T中低表达或不表达（图1）。 图1. ACE蛋白是一种新的三阴性乳腺癌细胞表面特异性抗原。 以上述发现为基础，研究人员设计了一类新的多肽−药物的偶联物（Peptide-Drug Conjugates, PDC）：缓激增强肽-紫杉醇（BPP-PTX）偶联物 (图2)。合成通过琥珀酰连接物将BPP9a与PTX结合，其中BPP9a是一种发现于蛇毒中的长度为9个氨基酸的多肽，可以特异性结合于ACE蛋白。通过MST结合实验，证实了BPP-PTX偶联物与ACE蛋白的结合常数为Kd = 0.38 μM。并在体外血浆稳定性实验中证实，BPP-PTX偶联物可以在大鼠血浆中稳定存在。 图2. 靶向ACE蛋白的BPP-PTX偶联物。 在随后的细胞MTT实验研究中，研究人员证实了BPP-PTX对乳腺癌细胞的杀伤能力与细胞是否高表达ACE蛋白正相关（表1）。并且进一步使用过表达、siRNA敲低、以及竞争性结合实验证实BPP-PTX确实通过ACE蛋白发挥其肿瘤细胞杀伤效果。 表1. BPP-PTX对于ACE阳性和ACE阴性的细胞活性比较。 药物组织分布研究结果表明，BPP-PTX偶联物可以将PTX富集于肿瘤组织，同时减少其在健康器官（如：肝脏、肾脏、肺）的暴露。进一步通过急毒最大耐受剂量 (MTD) 研究发现，BPP-PTX腹腔注射的最大耐受剂量为100 mg/kg，而在同样条件下PTX的最大耐受剂量为20 mg/kg。 最后，通过移植瘤实验，研究人员证实，BPP-PTX偶联物能够更为有效地抑制肿瘤生长 (图3)。在相同剂量水平下，BPP-PTX治疗组表现更轻微的体重减轻、白细胞减少等已知的紫杉醇化疗副作用。 图3. BPP-PTX偶联物在小鼠模型上抑制肿瘤生长。 综上所述，本研究发现了一种新的三阴性乳腺癌肿瘤表面抗原ACE。通过设计、合成并评价了靶向ACE蛋白的多肽-药物偶联物，BPP-PTX，研究人员展示了这一发现的临床应用价值潜力。BPP-PTX偶联物具有新颖性、有效性和低毒性的特点，可作为ACE阳性TNBC的潜在治疗药物进行开发。
J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00705
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