P-手性苯并氧杂膦烷配体促进的不对称催化反应新进展

手性和手性合成是目前有机化学的重点研究内容之一，通过不对称催化的方式高效的构建手性中心，在化学和生命科学中有着重要的意义。通过合理的骨架设设计，合成具有性质稳定、性能优异的配体将为手性化合物的催化合成提供更多的可能。本文主要关注被认为有望成为一种新的“优势手性配体”的P-手性苯并氧杂膦烷配体，以及其促进的不对称催化反应新进展（图1）。

图1. P-手性苯并氧杂膦烷配体及其应用。

什么是“优势手性配体”？

进入21世纪以来，过渡金属所参与的有机化学反应飞速发展。在过渡金属参与的有机化学反应中，合理的设计配体是至关重要的一环。通过改变配体的电性和位阻，可以显著的改善金属的催化活性和对映选择性。2003年哈佛大学Eric N. Jacobsen提出了“优势手性配体（Privileged Chiral Catalysts）”的看法  ^[1]，他认为在众多的配体中有一部分配体具有显著的催化优势，其特定的骨架可以被广泛应用到各类反应中。2011年，南开大学周其林院士在他所编的Privileged Chiral Ligands and Catalysts 中系统的介绍了一些关键的“优势手性配体”^[2]（图2）。例如：BINAP、DuPhos、Josiphos、Spiro Ligand（螺环配体）、BOX、PHOX、Salen complexes、BINOL、TADDOL、Cinchona alkaloids（金鸡纳碱）、Proline（脯氨酸）。

图2. 部分“优势配体”的骨架

“膦手性”配体是指一类手性中心在膦原子上的配体。这类配体的手性中心靠近金属，手性控制能力强。由于此类配体一般较富电子，稳定性较差，在空气中易氧化；又由于早期缺乏构建“手性膦”的高效方法，该类配体的研究受到极大的限制。仅有少数膦手性配体如CAMP、DIAMP、BisP*、TangPhos、DuanPhos、QuinoxP*和ZhangPhos等得到了一定程度的应用（图3）^[3]。

图3. 部分“膦手性”配体

手性苯并氧杂膦烷配体的发现

如何发展一类容易制备、稳定性好、催化活性高的膦手性配体？汤文军研究员在2002年还是张绪穆教授课题组博士研究生的时候就在思考这一问题。经过不断探索，他为“氢化反应”设计了一类具有TangPhos骨架的铑催化剂（图3）^[4]，迄今为止该配体在诸多反应中表现出优秀的对映选择性和反应活性。之后在中科院上海有机所开展独立研究工作的很多年里，汤文军研究员继续探索发展一类具有催化效率高、实用价值好的膦手性配体。为了改善配体的合成难度、提高改变配体手性环境的容易程度、增加膦配体的电负性，近年来该团队设计合成了一系列稳定且催化活性高的膦手性配体^[5]。这种配体就是现在Strem^[6]上商业可得的“BIDIME” ^[7]类型、“BABIBOP” ^[8]类型和“AntPhos” ^[9]类型配体（图4）。

图4. 商业可得的BIDIME、AntPhos、WingPhos、BABIBOP类配体

在这里我们把这一系列的膦手性配体称为苯并氧杂膦烷配体，这类配体在氢化反应、偶联反应、不对称去芳构环化、硼氢化反应、硅氢化反应、还原偶联反应中均表现出优秀的反应活性和立体选择性（图5）。

图5. 手性苯并氧杂膦烷配体在有机化学中的应用

手性苯并氧杂膦烷配体“优势”吗？

2021年即将离我们而去，让我们回顾一下“BIDIME / AntPhos / BABIBOP”类型配体在本年度的表现。

螺环类1,3-二酮——钯/WingPhos催化的不对称氢烷基化反应^[10]

云南大学邵志会^[11]课题组首次报道了带有螺环结构的3,5-吡唑烷基二酮的催化不对称合成（图6）。具有螺环结构的1,3-二酮类化合物是一类很重要的生物活性物质，在“AT₁血管紧张素II受体拮抗剂”、“抗焦虑药物丁螺环酮”、“IV型磷酸酶抑制剂”、“抗肿瘤药物Fredericamycin A”、“抗真菌药物Rhodocorane K”和“抗氧化剂Lalibinone E” 中广泛存在。由于缺乏高效、高选择性的合成手段，此类化合物很难得到系统性的生物活性研究。

图6. 2021年云南大学邵志会课题组所发展的1,3-二酮类螺环化合物的催化不对称合成

尽管此类手性苯并氧杂膦烷配体被报道用于羰基α位的芳基和烷基化反应 ^[12]，但是基于“钯氢”物种的官能团化却未见研究。在本工作中，邵志会课题组通过对1,3-炔烯的环加成反应，构建了一大批含有螺环结构的1,3-吡唑酮和1,3-环戊酮等一系列具有1,3-二酮骨架的结构。

α-烯基胺——镍催化的氨基α位官能团化^[13]

具有光学活性的α-烯基胺在农药和生物活性中间体上都有着极为广泛的应用，发展高效、高选择性高、绿色的方法将为开发此类结构提供一条便利的途径。目前，开发此类结构的方法主要集中于对氨基α位的活化，以苄胺和一级胺较为常见。同时，烯基取代也主要集中于单取代烯烃。近年来，借助于氨基的特殊性质，光化学、导向基辅助的C-H活化、氧化C-H官能团化也得到了广泛的发展。然而，上述方法绝大多数具有一定的局限性。2021年西湖大学的石航^[14]课题组报道了他们在该方向上的新进展（图7）。在该反应中，磺酰胺既作为“氢供体”又能作为底物参与“镍催化的氧化环金属化”反应。根据这样的设想，他们开发了一大类具有杂原子和不饱和基团等极具多样性的手性烯基胺。

图7. 2021年西湖大学石航课题组发展的镍催化不对称α-烯基胺的合成

在该反应中，镍与膦手性配体络合而成的催化剂首先引发了磺酰亚胺与炔的环金属化反应（此前报道中，该类手性苯并氧杂膦烷配体还应用于炔酮类化合物的环金属化反应 ^[15]）。之后的氨基交换和β-氢消除，又进一步得到了关键的“镍氢”物种和新的底物磺酰亚胺。最终，还原消除得到了一类底物广泛的烯基胺化合物。

α-烷基胺——镍催化的氨基α位官能团化^[16]

借鉴上一部分（图7）所提出的设想，石航课题组继续探索了磺酰胺α-烷基化反应（图8）。在该反应中，他们使用了烯烃来替换炔烃，以期待构建更多的不对称元素。在镍/膦配体的参与下，磺酰亚胺与烯烃发生环化反应。进一步，他们推测发生了氨基的交换反应。β-氢消除的过程，一方面重新提供了底物，另一方面为还原消除得到最终底物提供“氢”。在“氨基交换”的过程中，碱的使用是非常关键的，要促进不同氨基之间的交换过程。石航课题组研究发现，叔丁醇钾对磺酰胺去质子化后形成的氨基与苯硼酸络合，形成的“boronate”促进了“氨基交换”过程。

图8. 2021年西湖大学石航课题组发展的镍催化手性胺的合成

借助于手性苯并氧杂膦烷配体（BIDIME）在反应中的卓越性能，他们出色的研究工作实现了一大类手性仲胺的合成。这类手性胺类化合物可以应用于筛选具有生物活性的先导化合物中。

β-羟基硼酸酯——烯醇醚的不对称硼氢化反应^[17]

不饱和基团的硼氢化反应是制备硼酸酯的一类重要方法，而取代烯烃的不对称硼氢化更是合成β-官能团化的硼酸酯/醇的有效方法之一。尽管化学家系统地发展了双键的不对称硼氢化反应，但对于该类型反应的烯醇醚研究鲜有报道。2021年湖南大学赵万祥课题组发展了对烯醇硅醚的不对称硼氢化反应（图9）。通过对DIOP和BIDIME两种骨架类型配体的研究，他们新开发了两类重要的配体用于烷基和芳基取代的一大类烯醇醚的硼氢化反应。以往对BIDIME骨架的修饰多集中于对底部芳环的对称修饰，赵万祥课题组的“单边修饰”为手性BIDIME类配体的进一步发展注入了新思路。

图9. 2021年湖南大学赵万祥课题组发展的烯醇硅醚的不对称硼氢化反应

轴手性芳基硼——阻转异构体的对映选择性合成 ^[18]

轴手性广泛存在于手性配体如联萘酚、BINAP和天然产物中。除C-C键的阻转可形成轴手性外，具有显著位阻的C-N/C-B/C-S也会形成阻转异构体。2021年华侨大学宋秋玲^[19]课题组发表了不对称Miyaura硼化反应构建C-B阻转异构体的优秀工作（图10）。她们发现手性苯并氧杂膦烷配体能够有效地与钯形成活性物种，高对映选择性地催化合成一系列轴手性的芳基硼化合物。值得一提的是，BIDIME及其衍生的其他手性单膦配体已经广泛应用于大位阻、多取代联芳基化合物的合成，可见该类手性配体在类似大位阻偶联反应中所展现出来的独特优势。

图10. 2021年华侨大学宋秋玲课题组发展的具有轴手性的芳基硼化合物的合成及该类型配体的更多应用

手性硅的合成——镍催化扩环重排构建手性苯并噻咯^[20]

含硅化合物，尤其是含硅π-体系有着独特的电学和光学特性，因而在制备电子器件和光电器件上有着广泛的应用。尽管苯并噻咯（Benzosiloles）类结构在光电器件中有着重要的应用，带有手性硅的噻咯化合物仅有少数几个报道。为进一步弥补该领域的空白，南开大学赵东兵^[21]课题组发展了一类镍催化硅杂环丁烷扩环构建手性苯并噻咯的合成策略（图11）。在该反应中，富电子膦配体能够显著促进反应的进行。尤其是BIDIME骨架的膦手性配体，能够促进扩环后去对称化过程的进行，从而制备了一系列具有手性硅结构的苯并噻咯化合物。

图11. 2021年南开大学赵东兵课题组发展的镍催化硅杂环丁烷扩环构建手性苯并噻咯

结语

金牛摆尾辞旧岁，锦虎添翼迎新春。在2021年即将过去的时候，我们一起回顾并总结了手性苯并氧杂膦烷配体的新进展。然而，其更多的催化应用仍然“在路上”，等待我们去探索。“自然科学的美妙之处，在于每一个物质都有着自己独一无二的特性”。BIDIME/AntPhos/BABIBOP类配体已经在氢化反应、偶联反应、环化反应、不饱和键的官能团化反应、轴手性的构建、扩环重排等一系列反应中表现出卓越的催化性能；其作为膦手性配体所具有的空气稳定性、富电子性、结构高度可调等特性也赋予了该类配体脱颖而出的能力。这类骨架能否成为“优势手性配体”，仍然需要化学家的继续探索。“路虽远，行则将至”，我们拭目以待！