激酶抑制剂？知道了一个仑法替尼，你就知道了全部！

自1954年描述蛋白质底物的三磷酸腺苷（ATP）酶磷酸化后，人类基因组测序发现大约538种蛋白激酶负责信号转导，开启和关闭癌症细胞生长的开关。许多蛋白质激酶与癌症有关。通过阻断蛋白质激酶的功能，有可能在不杀死正常细胞的情况下阻止癌症的生长。

尽管日本和以色列的科学家在20世纪80年代最先描述了选择性激酶抑制剂，但没有一种药物进入市场。FDA批准的第一个蛋白激酶抑制剂是诺华公司的imanitib（格列卫），它是一种Bcr-Abl蛋白抑制剂，用于治疗慢性髓细胞白血病（CML）。

CML的标志是Bcr-Abl的表达，这是酪氨酸激酶Abl的激活形式。由于大多数蛋白激酶抑制剂类似于ATP上的腺苷分子，它们大多是平坦的分子，溶解度很低。不溶性化合物不能穿透细胞膜。Bcr-Abl蛋白位于细胞内部。要与Bcr-Abl蛋白结合，药物必须穿透细胞膜，否则就完全没用。

诺华的新化学家Jürg Zimmermann致力于Bcr-Abl抑制剂的研制。从高通量筛选的苯氨基嘧啶化合物作为蛋白激酶C-a抑制剂开始，Zimmermann最终在1992年合成了STI571（STI在这里代表“信号转导抑制剂”），这距离他开始他的第一份工作仅仅两年。哌嗪侧链的安装是提高分子溶解度和口服生物利用度的关键。在适当的时候，STI571成为伊马尼替，并于2001年获得FDA批准，商标名为格列卫。

随着格列卫上市，人们进行了大量的研究来进一步了解这种药物。研究发现，格列卫实际上可以阻断8种蛋白激酶，包括Bcr-Abl、血小板源性生长因子受体（PDGFR）激酶、干细胞因子受体c-Kit激酶和另外5种激酶。事实上，格列卫还可以抑制另一种酪氨酸激酶受体，即与胃肠道间质瘤（GIST）相关的c-kit受体激酶，这为使用它治疗胃肠道间质瘤打开了大门。

由于细胞功能的冗余，为了达到预期的效果，必须阻断一组激酶而不是单一激酶，这可能并不奇怪。如果只有一种激酶被阻断，人体很可能会找到另一种途径来实现细胞增殖。尽管蛋白激酶抑制剂在缩小肿瘤方面有显著的好处，但它并不能消灭癌细胞。肿瘤似乎比草场上的田鼠的通路更多。

格列卫在出现后不久就表现出耐药性。约15-20%的CML患者在3年内产生耐药性。Bcr-Abl酶在与格列卫搏斗后改变了形状。结果，格列卫不断撞击它，但不能像在原始酶中那样结合。令人遗憾的是，耐药性并不仅仅影响格列卫，所有的激酶抑制剂迟早都会产生耐药性。我们一直在和激酶的突变做斗争。

在格列卫取得成功之后，几乎所有的制药公司都在研究激酶。有一段时间，超过25%在制药公司的资源用于激酶抑制剂。今天，超过60种激酶抑制剂获得了FDA的批准。

因为肿瘤比正常细胞生长得更快，它们经常需要自身的血液供应来继续生长。1971年，波士顿儿童医院的Judah Folkman提出了一种利用抗血管生成（即切断对肿瘤的血液供应）来避免癌症的新方法。他开始致力于分离一种“肿瘤血管生成因子”。

1991年，福克曼和他的博士后研究员迈克尔·奥莱利成功地从小鼠体内分离出两种蛋白质:血管抑制素和血管内皮抑制素，这两种蛋白质都能抑制血管生长。福克曼的抗血管生成见解在当时是如此具有革命性，以至于他的拨款申请被NIH拒绝了。他的两种药物血管抑制素和血管内皮抑制素在杀灭小鼠肿瘤方面效果很好。遗憾的是，它们对人类不起作用。

贝伐珠单抗（Avastin）是第一个通过抗血管生成机制作用的上市药物。1989年，基因泰克公司的Napoleone Ferrara在他的心血管疾病研究中研究血管内皮细胞生长因子（VEGF），一种脑下垂体蛋白。

1993年，他和同事开发了一种小鼠抗体，可以阻止VEGF并使小鼠的肿瘤缩小。这是一个令人惊喜的发现，因为人们普遍认为需要阻断许多途径来抑制血管生成。像飞机一样，肿瘤也有备份系统。有了这些惊人的动物实验结果，Ferrara说服管理层，VEGF阻断是治疗癌症的可行方法。

然后，他们开始使小鼠抗体人源化，这是一个更具挑战性的壮举。最终他们使用一种被称为“定点突变”的人抗体框架技术, 成功地制造了贝伐珠单抗（Avastin）——一种抗VEGF抗体的人源变体，96%的人抗体和4%的鼠抗体。这种重组人源化单克隆抗体选择性靶向VEGF并阻止其与VEGF受体（VEGFR）结合。经过成功的临床试验，阿瓦斯汀于2004年被批准用于结肠直肠癌。

单克隆抗体是大分子生物制品。它们太大，极性太强，无法穿透细胞膜。贝伐珠单抗（Avastin）通过与细胞表面的VEGFR结合起作用。VEGFR蛋白是细胞外的，从细胞膜表面突出，所以比较容易接触。另一方面，小分子VEGFR抑制剂可以跨越细胞膜，阻断VEGFR药物信号转导和癌细胞生长。

市场上第一个小分子VEGFR抑制剂是舒尼替尼（Sutent），由Sugen发现，后来成为辉瑞的一部分。它是一种口服活性药物，通过抑制多种激酶表现出强大的抗血管生成活性。

具体来说，舒尼替尼可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3）和血小板源性生长因子受体（PDGFR-α-β）。此外，舒尼替尼也以涉及肿瘤发生的受体为靶点，包括胎儿肝脏酪氨酸激酶受体3（Flt3）和干细胞因子受体（c-KIT）。

具有多目标剖面的药物比显示对单一激酶选择性的化合物更不可能发展耐药性。此外，同时作用于多种途径的药物可能比单一靶向药物更有效。舒尼替尼于2006年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）和肾细胞癌（RCC）的标准治疗失败的病例。

舒尼替尼出现后，FDA批准了另外7种激酶抑制剂，包括卫材的lenvatinib （Lenvima）。除了一系列其他激酶外，它们都能抑制VEGFR。

正如之前提到的，像所有的癌症药物一样，激酶抑制剂迟早会遇到耐药性，所以我们一直在和激酶突变斗争。因此，一直需要新的激酶抑制剂。

卫材拥有很多抗癌药物，最著名的是eribulin（Halaven）。在他们的激酶抑制剂项目中，卫材试图发现有效的血管生成抑制剂。为此，他们设计了一种针对内皮细胞形成管的实验，因为它对血管生成很重要，是内皮细胞的一种特殊表型。利用这个实验，他们筛选卫材化合物库，获得含有尿素部分的喹诺酮骨架的片段。对青苗的优化最终导致了lenvatinib（Lenvima）的发现，这是一种口服的受体型酪氨酸激酶抑制剂。它抑制血管内皮生长因子受体（VEGFRs）1-3、成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）1-4和转染期间重排（RET）原癌基因的促血管生成和致癌途径相关的酪氨酸激酶活性。

激酶抑制剂分为几种类型（I型到V型），取决于其结合位点和靶向激酶在其复合物中的构象。大多数目前批准的酪氨酸激酶抑制剂是I型或II型。

然而，通过X-射线晶体结构分析，发现lenvatinib具有一种与现有化合物不同的新型V型激酶抑制结合模式。此外，通过动力学分析证实lenvatinib能快速与目标分子结合，并能有效抑制激酶活性，这可能与其新的结合模式有关。

在成功的临床试验后，lenvatinib获得了FDA的突破性治疗指定，并于2015年批准lenvatinib（Lenvima）用于治疗甲状腺癌患者。一年后，lenvatinib被批准用于肾细胞癌（RCC）的治疗，此前有过一次抗血管生成治疗。目前，它也被批准用于治疗肝细胞癌（HCC）。

列夫·托尔斯泰说过:“所有幸福的家庭都是相似的，而每个不幸的家庭各有各的不幸。”同样，卫材的lenvatinib与市场上的60多种激酶抑制剂有许多共同点。然而，它是非常独特的，因为它的V型绑定模式使它非常特殊。