硝基烷烃与羰基化合物类似，两者均可在去质子化后与亲电试剂发生有用的（催化）转化（如：Henry- 和Michael-型反应）。然而，不同阴离子的甲硅烷基化会存在显著的反应性差异，例如：甲硅烷基化的烯醇化物具有很强的亲核性，并在Lewis酸催化下与各种亲电试剂发生Mukaiyama-型反应；而甲硅烷基化的氮酸阴离子则会产生两亲反应性物种，后者既可以与亲电试剂反应，也可以和亲核试剂发生反应。事实上，化学家早在上世纪70年代就发现了氮酸硅醇酯并进行了深入的研究。尽管它们独特的性质为硝基化合物提供了新的反应模式，但其在化学合成中的实例很却少，并且通常作为亲核试剂参与反应（图1a）。例如：1）金属络合物催化的氮酸硅醇酯与α-亚氨基酯、醛的不对称Mukaiyama-Henry 反应；2）相转移催化剂促进的氮酸硅醇酯与α，β-不饱和醛的不对称Mukaiyama-Michael 和Mukaiyama-Henry反应；3）胺催化醛的α-硝基烷基化。
2021年诺贝尔化学奖得主、德国马克斯•普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授课题组近年来在基于硅阳离子的抗衡阴离子导向的不对称Lewis酸催化（silylium ACDC）领域取得了极大的进展，诸如：将羰基、亚胺或Michael受体作为亲电试剂用于亲核加成或环加成反应中。在此基础上，他们设想能否利用手性亚氨基双膦酰亚胺酯（IDPi）催化剂独特的催化活性来实现甲硅烷基乙烯酮缩醛和氮酸硅醇酯的不对称加成反应。近日，他们成功地实现了IDPi催化的甲硅烷基乙烯酮缩醛与氮酸硅醇酯的不对称加成反应（图1b），并基于色谱分析法建立了多底物筛选方法以便快速获取底物类型与催化剂结构的关键信息，从而简洁、高效、快速地构建了一系列有价值的脂肪族β3-氨基酸中间体。相关成果发表在Nature Catalysis 上。
图1. 研究概要。图片来源：Nat. Catal.
首先，作者以苄基取代的氮酸硅醇酯1b与叔丁基二甲基硅基（TBS）保护的烯酮缩醛2a为模板底物，对不同的IDPi催化剂3进行了筛选（图2），结果显示IDPi 3e的催化效果最好（93:7 e.r.）。然而，将IDPi 3e用于其它氮酸硅醇酯底物时，对映选择性明显降低。基于上述单一底物优化的问题，作者建立色谱分析法以快速获取每类底物所需的特定催化剂的结构信息。具体而言，先根据取代基的性质和大小选择四种代表性底物1a-d，然后利用IDPi 3a-f中单一催化剂来催化1a-d与2a的反应，并在单一手性固定高效液相色谱相上实现产物分离。结果表明：1）苯基取代的IDPi 3a对所有底物只产生低到中等的对映选择性（图2，ii）；2）3位引入苯基（3b）对所有底物的对映选择性产生很小的变化，其中4c的对映选择性发生反转（图2，iii）；3）当催化剂的磺酰胺核心从三氟甲磺酸基变为五氟苯磺酰基（3c）时，所有底物的对映选择性显著提高，特别是产物4c 的e.r.值提高到99.5:0.5；4）IDPi 3e对于底物1b效果最好，但是螺芴基催化剂3f则能以优异的对映选择性（99.3:0.7 e.r.）获得产物4d。
图2. 多底物分析方法。图片来源：Nat. Catal.
随后，作者选择催化剂3c、3e和3f对底物范围进行了考察（图3），结果显示不同类型的氮酸硅醇酯（1a-x）均能兼容该反应，以中等至较高的收率和优异的对映选择性得到所需产物（4a-x），特别是产物4c、4d、4h、4p和4t还能以克级规模进行制备并且催化剂负载量低至0.1 mol%（图4）。值得一提的是，该反应还能耐受多种Lewis碱性官能团，例如：腈（4m）、甲硅烷基醚（4n）、甲基醚（4o）、甲酯（4p）和酰胺（4q）。此外，脂肪族卤化物（1r、1s）、无支链和支链烷烃（1t、1u）、末端烯烃（1v）和末端炔烃（1w）取代的底物均能以良好的收率和出色的对映选择性获得相应的产物（4r –w）。值得注意的是，即便在类似条件下易发生Mukaiyama Aldol 反应的底物（1x）也能以71%的收率和98:2 e.r. 值获得相应产物（4x）。最后，作者还将底物（1b）和（1k）与（2b）进行反应，并以较好的收率、优异的对映选择性和>20:1的γ-区域选择性获得产物（4y-z）。
图3. 底物拓展。图片来源：Nat. Catal.
图4. 克级放大实验。图片来源：Nat. Catal.
为了探究反应的对映选择性起源，作者将底物1b与烯酮缩醛(Z)-2c (E/Z=7:93) 置于3f的催化下进行反应，以9:1 d.r.值和>99:1 e.r.值得到anti-亚硝基缩醛4A（图5a）；而使用(E)-2c (E/Z=92:8) 进行反应时，则以3:1 d.r.值和99:1 e.r.值得到syn-亚硝基缩醛4B（图5b），这进一步排除了(Z)-2c和(E)-2c之间的相互转化。值得注意的是，当使用IDPi3c来催化底物1b与(Z)-2c（E/Z=7:93）的反应时（图5c），仅获得syn-非对映异构体4B（>20:1 d.r., 96:4 e.r.），并通过衍生物5B 的X-射线衍射分析证实了syn-4B的相对构型（图5d）。总之，这些结果表明产物的非对映选择性与烯酮缩醛的结构有关，而立体选择性则由IDPi控制。
图5. 非对映选择性研究。图片来源：Nat. Catal.
鉴于β3-和β2,3-氨基酸广泛应用于药物化学和制药行业中，作者对产物4t和4d进行了衍生化，即在Boc2O、Pd/C与氢气气氛下进行反应，分别以85%和95%的收率得到N-Boc保护的β-氨基酸甲酯5t和5d（图6a），并且对映选择性无明显降低；而先前的方法则需要Raney镍催化剂。需要指出的是，从市售1-硝基己烷出发，经三步转化便可实现β-氨基酸甲酯5t的克级规模制备，并且仅需一次纯化。另外，β-氨基酸甲酯5t还能进一步转化为伯醇6、β-内酰胺7、N-Boc保护氨基酸8以及含有D-β-氨基酸残基的三肽10（图6b）。
图6. 产物的官能团化。图片来源：Nat. Catal.
基于前人的工作和研究，作者尝试通过NMR光谱来跟踪IDPi催化剂3e与底物1b的相互作用，以便捕捉关键的离子中间体（图7）。首先，作者用过量的叔丁基二甲基(2-甲基烯丙基)硅烷来活化IDPi催化剂3e，得到甲硅烷基中间体3e-TBS， NMR光谱显示四组双峰，这可能是由于甲硅烷离子与磺酰胺中两个非对映氧原子的配位破坏了C2 对称性。随后，向其中加入1b (0.5 eq.)，31P NMR在–10.1 ppm处出现单峰，并且与剩余双峰的比例为 1:1。与底物1b的氢谱相比，反应混合物的硝基α-质子的化学位移明显向低场移动（6.31 ppm→7.59 ppm），并且苄基质子双峰裂分为一对非对映质子，这些结果表明催化剂的甲硅烷基转移到1b上，从而产生高度活化的双（甲硅烷氧基）亚胺离子的 IDPi 阴离子复合物 (3e-TBS-1b)。其次，再加入1b (0.5 eq.) 后，IDPi 3e-TBS 的剩余信号变成了离子对的单线态。此外，由 1H NMR 谱可知，反应混合物中存在两种不同的物质，并且3e-TBS-1b与1b间无没有明显的交换，这进一步说明IDPi 阴离子对稳定活化的双(甲硅烷氧基)亚胺离子至关重要，也是后续烯酮缩醛亲核加成的高反应性和对映选择性的先决条件。最后，作者利用密度泛函理论（DFT）计算对3e-TBS-1b进行了优化，结果表明底物1b 的 C-H 基团和催化剂阴离子磺酰基的氧原子之间具有氢键作用（图7c）。
图7. NMR表征催化剂与1b的离子对。图片来源：Nat. Catal.
总结
Benjamin List教授课题组利用IDPi催化剂，简洁高效地实现了乙烯酮缩醛与氮酸硅醇酯的不对称加成，并以中等至优异的收率和出色的对映选择性获得相应的产物。此外，作者基于色谱分析法建立了多底物筛选方法，快速地获取了底物类型与催化剂结构的关键信息，促进各种氮酸硅醇酯快速高效地参与反应。通过使用不同的催化剂取代模式，进一步展示了IDPi在控制反应的非对映选择性方面具有重要的影响。最为重要的是，该反应的产物亚硝基缩醛可以简单地一步转化为N-Boc-β3-氨基酸酯，后者在后期官能团化方面拥有强大的潜力。
Nat. Catal., 2021, DOI:10.1038/s41929-021-00714-x
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