N-砜基炔胺自由基链异构化反应——用于烯酮亚胺合成及呋喃的去芳构

图1. N-砜基炔胺自由基链异构化反应  

（来源：Org. Lett. ）  

N-砜基炔胺自由基链异构化反应——用于烯酮亚胺合成及呋喃的去芳构化  

烯酮亚胺具有累积C=C=N双键的结构单元，是一种重要的合成中间体，被广泛应用于含氮化合物的合成之中。传统的方法通常采用异氰酸酯的Wittig反应、过渡金属催化的异腈的交叉偶联反应以及铜催化Click反应来实现烯酮亚胺的合成。此类方法往往采用“一锅法”方法，现场生成烯酮亚胺未经分离直接应用于后续转化中，在一定程度上存在着两步反应兼容性的问题。因此，发展新型的、尤其是可分离的烯酮亚胺的合成方法有着重要意义。  

近几年，炔胺作为一种重要的合成原料，也被广泛地应用于烯酮亚胺的合成中。如Husng课题组报到了加热条件下或者钯催化的N-烯丙基炔胺的aza-Claisen重排反应。此外，通过碱促进吸电子炔胺的转化，加热条件下（120℃）或者金催化，砜基炔胺的1,3-砜基重排也能实现烯酮亚胺的合成 （图2）。以上方法主要采用双电子转移的路径实现炔胺的转化，而通过炔胺单电子转移（自由基策略）来实现烯酮亚胺的合成方法暂未报道。  

近期工作中，浙江师范大学朱钢国课题组报到了杂原子炔烃的自由基转化反应（Org. Lett. 2020, 22, 3667；Org. Lett. 2020, 22, 4088；Org. Chem. Front. 2021, 8, 4473；Angew. Chem., Int. Ed. 2021, DOI: 10.1002/anie.202110864.）。因此，朱钢国课题组设计了炔胺的亲电自由基加成-消除策略用于烯酮亚胺的合成。这一合成思路的主要挑战为：以往炔胺的自由基加成反应主要得到烯胺产物，相应的加成消除策略暂无先例。  

图2. 背景介绍以及反应设计  

（来源：Org. Lett.）  

基于以上设想，作者以N-Ts 炔胺（1a），作为底物，对光催化剂、溶剂等进行了考察（图3），当以fac-Ir(ppy)₃（1 mol%）作为光催化剂，TsCl （1 mol%）作为引发剂，4 Å分子筛作为添加剂，二氯甲烷作为溶剂，在室温、15瓦蓝光下反应2个小时，就能以几乎定量的收率（99%）得到目标的烯酮亚胺。该反应不需要过柱纯化，只需简单过滤纯化就能得到高纯度目标产物。对照实验表明，光照和TsCl引发剂是必须的，反应不是一个热重排的过程。  

图3. 条件筛选  

（来源：Org. Lett.）  

在最优的条件下，作者对底物进行了拓展（图4）。炔胺N上不同的砜基取代，对反应没有影响，都能以几乎当量的收率得到目标产物（2a-2c）。炔胺末端无论是连有伯碳、仲碳还是叔碳，都能以优秀的收率得到目标产物（2d-2i）。反应表现出良好的官能团兼容性，含杂原子如Cl、Br等底物，以及含有其他官能团如酯基、炔基、酰胺、（硫）醚、羟基等底物也都能得到兼容（2j-2u）。炔胺末端芳基取代，炔胺N上烷基、芳基取代都能实现良好的转化（2v-2x）。反应可以放大至2 mol规模，催化剂用量可以降低至0.1 mol%，并不影响反应收率。  

图4. 底物拓展  

（来源：Org. Lett.）  

分离得到的烯酮亚胺可进一步应用于咪唑（3a-2b）、四氮唑（3c）、酰胺（3d）、脒（3e）以及氮杂环丁亚胺（3f）的合成（图5），显示了所发展的方法学实用性。  

图5. 烯酮亚胺的合成应用  

（来源：Org. Lett.）  

在此基础上，作者进一步设想是否可以将N-砜基炔胺自由基链异构化反应与aza-Claisen重排相结合，实现四级腈的合成。以N-烯丙基砜基炔胺（1y）作为底物，该方法表现出高化学选择性，砜基自由基能选择性对炔胺（而不是烯丙基）加成，进而发生异构化以及aza-Claisen重排得到四级腈化合物。反应适用于取代的烯丙基以及炔丙基底物（4a-4d）。值得欣喜的是，通过适当的条件优化，该方法还能应用于呋喃底物芳构化反应，并且表现出优异的化学选择性、区域选择性以及立体选择性。相比于早期的需要苛刻条件或使用有毒试剂的呋喃去芳构化方法，朱钢国课题组发展的方法具有明显的优势。此外，该方法表现出良好的官能团兼容性，Me、OTBS、 Br以及Cl等取代的呋喃都能有良好的收率和优异选择性得到目标产物（图6）。  

图6. 呋喃去芳构化底物拓展  

（来源：Org. Lett.）  

随后，作者也对反应机理进行了验证，TEPMO和1,1-二苯基乙烯的加入完全抑制目标产物（2a）的生成，表明反应涉及自由基中间体。此外，反应测得的光量子收率为Φ = 43.8，表明反应经历了自由基链反应过程。1c和1r的交叉实验得到了4种预期的产物，表明反应是通过分子间的加成进行的。综上所述，作者提出的砜基自由基对炔胺加成以及消除机理是可行的（图7）。  

图7. 可能机理  

（来源：Org. Lett.）  

总结：  

浙江师范大学朱钢国课题组和袁浙梁课题组合作，发展了一种新型的烯酮亚胺的制备方法，利用单电子转移的链自由基异构化策略，在温和条件下实现了烯酮亚胺的高效合成，该反应具有高的原子利用率（~100%）、广谱的底物普适性，并且大部分产物无需过柱纯化。结合aza-Claisen重排反应，该策略首次应用于呋喃的去芳构化反应，高化学选择性、高区域选择性以及高立体选择性地实现了四级腈类化合物的合成  

Org. Lett.2021, 23, 23, 9321–9326