神奇的氟？是的，但还是也要小心！

chem药物研发2021-11-226.7W+

含氟药物的出现

今天很难相信，在 1955 年之前，含氟药物被错误地认为是有毒的。这部分是因为当时生物学家经常在他们的实验中使用有毒的氟乙酸，从而对氟产生了一种毫无根据的恐惧。

FDA在1955年批准了第一个含氟药物: 9α-氟氢可的松(2)。这确实是对原型皮质醇(1)的改进，因为皮质醇(1)在体内很容易被氧化为可的松。显然，在 C-9 处存在 α-氟原子延缓了 11-羟基的氧化。从那时起，越来越多的氟化类固醇药物随后出现在市场上。

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5-氟尿嘧啶(4)是一种重要的癌症化疗药物。C-5 位的氟原子可视为尿嘧啶(3)上 C-5 位氢的等排体。5-氟尿嘧啶(4)伪装成尿嘧啶，通过阻断胸苷激酶来阻断DNA合成。

含氟药物的繁荣

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1、F助药效

作为氢的生物等排体，氟是弱氢键受体。有时氟可以通过与目标蛋白质上的氢键供体更强的相互作用来提高药效。例如，在发现利奈唑胺(6)的过程中，氟等排体在药效和药代动力学方面均优于原型 5 。

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对基于亮氨酸的二肽基二肽酶-IV (DPP-4)抑制剂来说，与原型 7 相比，二氟脯氨酸类似物 8 失去了很多药效。然而，单氟脯氨酸 9 的药效是原型药 7 的两倍。

2、F阻断代谢软点

氟在药物发现中最普遍的用途是阻断药物的代谢软点。

我们在氟喹诺酮类抗生素领域取得了惊人的成功。第一代喹诺酮类抗生素如萘啶酸(10)具有较差的药代动力学和广泛的代谢，因此只有很低的血清水平。在哌嗪环的邻位安装氟等排体，带来了第二代氟喹诺酮类抗生素。由于氟原子阻断了代谢不稳定点，环丙沙星(11)具有更长的半衰期和更好的药代动力学，从而增加了对革兰氏阴性菌的活性。

如果一个氟是好的，更多的氟应该更好。事实证实，具有三个氟原子的第三代氟喹诺酮类药物，如氟沙星 (12)，增加了对革兰氏阳性菌和非典型病原体的活性。

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使用氟作为氢的等排体来阻断代谢软点是当今的常规做法。

依折麦布(14)的发现就是一个典型的例子。在发现胆固醇吸收抑制剂的努力中，罗森布鲁姆等人发现了b-内酰胺 SCH-48461(13)。该药物有四个代谢点：苯基氧化、苯基氧化和两个去甲基化。他们用一个氟原子作为氢的等位体来阻止苯基氧化，用另一个氟原子取代一个甲氧基，同时修复了另外两个代谢点，最后他们得到了依折麦布 (14)。SCH-48461(13)ʹ的ED50为2.2 mg/kg/天，而依折麦布(14)ʹ的ED₅₀为0.04 mg/kg/天，疗效提高了55倍。

3、F降低pKa

由于氟是一种强吸电子基团，氟取代基会降低药物的 pKa 值，使其酸性更强。

在一系列 3-哌啶基吲哚抗精神病药物中，氟降低了胺的碱性，从而提高了生物利用度。胺 15 的 c-氟化使 pKa 降低了一个以上的单位，得到化合物 16，在大鼠中具有中等生物利用度（F，18%），在狗中具有良好的药代动力学（F，37%，T1/2，7.4 小时）。由于 16 主要通过吲哚环上 6-位的羟基化进行代谢，因此该位置被进一步的氟取代阻断。这种结构修饰使化合物 17 的生物利用度有了更大的改善，而且结合亲和力也提高了一个数量级。

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在另一系列哌啶基吲哚中可以看到 pKa 对生物利用度的影响。氟化降低了胺 18 的碱性，显著地提高了 19 的口服生物利用度。

虽然有益，但在一系列结构相关的化合物中，氟取代对口服生物利用度的影响并不总是能准确地预测。

4、F 提高细胞膜渗透性

在药物中，分子内氢键总是有利于它们穿过细胞膜的渗透性。环孢菌素 A 是一种具有四个分子内氢键的大环肽，它的分子内氢键的效果最为显着。

氟是吸电子能力最强的原子，可以形成分子内氢键，从而提高药物的细胞膜通透性。

例如，单氟化合物 20 是一种有效的丝裂原活化蛋白激酶 2 (MK2) 抑制剂，IC50 为 3 nM。它具有较差的生物利用度，曲线下面积 (AUC) 值只有 121 nmol/h/L。通过氟化调节吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性导致二氟化合物 21 具有改善的口服药效，其与原型药物一样有效，但 AUC 值显着增加，为 3,486 nmol/h/L，提高了近 30 倍。21 上的分子内氢键可能是其细胞渗透及其生物利用度的主要原因。

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通过氟取代氢原子以引入与 NH 的分子内相互作用，已被用来提一系列抑制剂高凝血酶因子Xa抑制剂的细胞膜渗透性。通过用氟取代苯胺 NH 的邻位氢原子，衍生物 23 的 Caco-2 细胞渗透性优于22。这些结果归因于氟原子和近端 NH 之间的静电相互作用，该相互作用屏蔽了氢键供体特性，这对被动渗透性和 P-gp 识别都很重要。

5、F 降低药物的清除率

氟等排体可能会影响“通过葡萄糖醛酸化的清除率”。吲哚酸 24 是5'-腺苷单磷酸活化蛋白激酶的直接激活剂，是治疗糖尿病肾病的潜在临床候选药物。虽然它的 EC50 值为 5.6 nM 是相当有药效的，但它通过 II 期代谢（葡萄糖醛酸化）和肾脏排泄（CLint = 14 mL/min/106 个细胞）的组合被清除。

事实上，它主要的代谢物是由尿苷葡萄糖醛酸转移酶同种型产生的酰基葡萄糖醛酸结合物。代谢和肾脏清除率的成功优化导致二氟吲哚酸 25 (log D = 1.3) 比原型药物 24 (log D = 2.0) 酸性更强，因为氟比氯和氢更具电负性。尽管二氟吲哚酸 25 (EC50 = 35 nM)不如原型药物 24 有效，但其清除率已显著地降低（CLint = 2.8 mL/min/106 个细胞）。

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Alpelisib（27）上的1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基部分解决了选择性磷脂酰肌醇-3激酶-α（PI3Kα）抑制剂26的叔丁基取代基的代谢可容易性。它于2019年被批准用于治疗乳腺癌。Alpelisib (27) 上的三氟甲基明显降低了它体外和体内的清除率。

6、F 影响溶解度

氟有时会对药物的水溶性产生巨大，但出乎意料，的影响。例如，降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体拮抗剂 28 药效很好，但水溶性较低。使用氟作为氢的生物等排体，导致拮抗剂 29 具有相似的药效，但测量的水溶性高了 30 倍以上。氟和相邻的N–H之间形成的分子内氢键可能促进了溶剂化。尽管如此，29 仍然受到膜通透性和口服生物利用度差的困扰，必须鼻内给药。

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基于芳基脲的可溶性环氧化物水解酶抑制剂 30 是有药效但水溶性低。用三氟甲基取代其叔丁基，增加了抑制剂 31 的药效，水溶性呈指数增加！但是计算的亲脂性值没有预料到这一观察结果。

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药物上的氟原子是不是越多越好呢？

不是！

现在你可能想：既然氟原子这么好，那肯定是越多越好了。但事实不完全如此。

我们知道铁氟龙不是药物。那氟原子多的药物呢？

胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 抑制剂碰巧提供了一些线索。第一个 CETP 抑制剂是辉瑞的 torcetrapib (30)，它含有 9 个氟原子，由于有高血压的副作用，于 2006 年未能通过大规模的 III 期临床试验。由于缺乏疗效，礼来于 2016 年停止了对只有 6 个氟原子的 CETP 抑制剂 evacetrapib (31) 的 III 期临床试验。

默沙东在2017年放弃了含有 10 个氟原子的 CETP 抑制剂 anacetrapib (32)。可怕的是，在患者停止服用三个月后，40%的anacetrapib (32) 仍在体内。停药四年后仍可检测到该药！

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对于一个药物到底可以有多少氟原子的问题，今天的答案是7个。如下表所示，洛美他派 (33)、罗拉匹坦 (34) 和西他列汀 (35) 都具有6个氟原子。拥有最多氟原子（7个）的是阿瑞吡坦（36），这是默沙东自2003年开始销售的一种药物，用于预防癌症化疗引起的恶心和呕吐。它是一种 P 物质拮抗剂和神经激肽 1 (NK1) 抑制剂。

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含氟药物的问题

尽管 C–F 键具有稳定性，但化学不稳定性和药物代谢酶会导致其断裂。由此产生的氟化物释放和某些代谢物的形成可能会导致药物毒性问题，需要药物化学家的注意。

单氟烷基与分子内亲核试剂不稳定性的一个例子是4-氟亮氨酸 (37)，其羧酸盐可以取代叔氟。将羧酸盐和氟之间的距离延长一个碳大大减少了脱氟：因为六元环内酯的形成速度要慢得多。这个例子表明，对于单氟化烷基碳，相邻的亲核试剂可能是一个问题，需要评估化学稳定性。

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除了烷基氟和烯基氟外，芳基氟还可以通过各种酶进行氧化脱氟，生成酚类代谢物并释放氟化物。因此，有时简单地用氟封闭芳环上的代谢软点可能无效，羟基芳基仍然可以形成，这可能进一步导致反应性代谢物如醌、醌亚胺和醌甲基化物。例如，二氟苯基 38 经历了脱氟过程，产生了 CYP TDI/GSH 加合物。

总结

在药物设计中，氟的确是神奇的。它有助于提高效力、阻断代谢软点、降低 pKa、提高细胞膜渗透性、降低清除率、并影响水溶性。但就像生活中的许多事情一样，氟不是万能的。迄今为止，一个药中含有氟原子的最大数量为 7——迄今为止，FDA还没有批准超过含有 7 个氟原子的药物。

尽管 C–F 键具有稳定性，但化学不稳定性和药物代谢酶会导致其裂解，从而可能产生毒性物团。

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参考资料

1. Johnson, Benjamin M.; Shu, Yue-Zhong; Zhuo, Xiaoliang; Meanwell, Nicholas A. Metabolic and Pharmaceutical Aspects of Fluorinated Compounds. Journal of Medicinal Chemistry (2020), 63(12), 6315-6386.

2. Pan, Yue The Dark Side of Fluorine ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 7, 1016–1019.3. Meanwell, Nicholas A. Fluorine and Fluorinated Motifs in the Design and Application of Bioisosteres for Drug Design Journal of Medicinal Chemistry (2018), 61(14), 5822-5880.

4. Gillis, Eric P.; Eastman, Kyle J.; Hill, Matthew D.; Donnelly, David J.; Meanwell, Nicholas A. Applications of Fluorine in Medicinal Chemistry. Journal of Medicinal Chemistry (2015), 58(21), 8315-8359.

5. Purser, Sophie; Moore, Peter R.; Swallow, Steve; Gouverneur, Veronique; Fluorine in medicinal chemistry; Chemical Society Reviews (2008), 37(2), 320-330.

6. Park, B. Kevin; Kitteringham, Neil R.; O'Neill, Paul M. Metabolism of fluorine-containing drugs. Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2001), 41, 443-470.

标签：药物设计

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