G3 Buchwald预催化剂在偶联反应中的应用

钯催化的交叉偶联反应是构建碳碳键和碳杂键的重要化学反应，在有机合成中应用十分广泛。该偶联反应成功的关键是原位生成的膦配体配位的零价钯物种能进入催化循环。常见的商品化Pd(0)源，如Pd₂(dba)₃和Pd(PPh₃)₄，含有可能干扰反应的配体，并且Pd₂(dba)₃近期也被证明含有不同数量的钯纳米颗粒和游离dba。为了避免这个问题，有时会使用Pd(II)源，例如Pd(OAc)₂和PdCl₂的原位还原。这些还原反应的效率通常无法满足广泛偶联反应的需求，而采用易活化的钯预催化剂可以有效解决催化剂活化的问题，多种该类型的催化体系已经见诸报道，包括吡啶稳定的NHC预催化剂（PEPPSI）、以烯丙基为配体的氯化钯预催化剂、亚胺衍生的预催化剂，以及钯杂环预催化剂G1和G2（图1）。这类预催化剂都是对空气和水稳定的Pd(II)源，在碱性环境下可原位形成Pd(0)配合物。虽然研究人员已成功地将钯杂环预催化剂用于各种转化中，但仍然存在一些问题。例如，报道的催化剂G1的合成需要三个步骤，并涉及对有机金属中间体的处理。Vicente等人报道了一种合成G1的替代步骤，从Pd(OAc)₂开始，经过C‑H活化/环钯化制得。然而，该过程需要使用三氟甲磺酸和额外的离子交换步骤。Albert等人提供了以Pd(OAc)₂作为原料一锅法获得预催化剂G2的途径，且不需要处理任何有机金属中间体，然而使用较大的配体（例如tBuXPhos和BrettPhos）无法生成G2类型的预催化剂。此外，这些预催化剂长时间在溶液中不稳定。因此，获得一个稳定性强、配体范围更广泛的预催化剂是非常需要的。

图1. G1和G2预催化剂的结构

研究人员报道了一系列基于G2骨架的新型预催化剂，并预测该新型预催化剂可以用吸电子能力强的物种代替缺电子的氯离子使Pd(II)能连接更大的配体。此外，他们还认为非配位阴离子可以使Pd中心的空间位阻更小，从而允许更大的配体加入。在评估了各种（拟）卤离子后，他们最终发现用BrettPhos和tBuXPhos都可以很容易地制备出氯离子被甲磺酸根阴离子取代的G2类似物的钯预催化剂G3（图2）。

图2. G3 Buchwald预催化剂的制备

由于L1‑L14（图3）作为钯催化的反应的配体具有通用性和广泛适用性，研究人员选择L1‑L14作为一组理想的配体来测试其与G3预催化剂结构的兼容性。研究发现，所有配体与3结合反应均能得到收率高、反应时间短的预催化剂G3a‑G3n。由于溶解度高、形成快速，预催化剂G3a‑G3n也可以直接从μ‑OMs二聚体3制备和原位使用。

图3. 制备预催化剂G3的配体和预催化剂的分离产率

预催化剂G2中以L1为配体的G2·L1、以L13作为配体的G2·L13和预催化剂G3a、G3b、G3c和G3m的X射线晶体结构表明，甲磺酸钯中心的亲电性增强。所有这些配合物都具有一个略微扭曲的方形平面形状的四配位Pd(II)中心。G2·L1、G3a、G3b和G3c中，膦配体相对于与钯结合的2-氨基联苯碳的芳基部分呈顺式构象。观察G3b和G3c的结构发现，甲磺酸根阴离子与钯分离，可使钯中心容纳非常庞大的配体L2和L3。为了占据被解离的甲磺酸根所空出的第四个配位点，钯与三异丙基苯环的同侧碳配位。而G2因为氯离子不能从钯中心解离，无法容纳这些较大的配体。

针对该系列甲磺酸盐预催化剂G3，研究人员考察了其在各种交叉偶联反应中的效率。联芳基膦配体L1（XPhos）已广泛应用于过渡金属催化的C‑C和C‑N键形成过程。为了测试XPhos预催化剂G3a的效果，研究人员评估了其在Suzuki‑Miyaura不稳定硼酸偶联中的表现，这些硼酸极易发生质子化-脱硼化。据报道，这种偶联过程的成功取决于G2型XPhos预催化剂在室温下极快的活化及其高催化活性。在XPhos衍生的甲磺酸盐预催化剂G3a中，不稳定的硼酸可以在温和条件（rt ~ 40 ℃）下与富电子、空间位阻大的杂芳基氯化物发生偶联反应，时间短（30 min），产率高（图4）。

图4. 不稳定硼酸在G3a催化下的Suzuki-Miyaura偶联产率

L1、L2（tBuXPhos）的叔丁基取代化合物也被用于一系列转化，包括乙烯基三氟甲基化、α-芳基化、杂芳基卤化物的胺化和磺酰胺的芳基化。2008年，研究人员报道了在LHMDS和tBuXPhos作为配体的预催化剂G1存在下，乙酸叔丁酯与芳基卤化物的α‑芳基化反应。在预催化剂G3b作用下，芳基和杂芳基氯化物均可获得优异的收率（图5）。

图5. 室温下G3b催化乙酸叔丁酯芳基化

钯催化的C-N偶联反应是工业界和学术界的有力工具。研究结果表明，L3和L4分别在伯胺和仲胺的偶联中可以作为Pd的高效配体。新型钯杂环预催化剂G3c和G3d在伯胺（图6）和仲胺（图7）与芳基卤化物的偶联中也非常有效，即使在非常低的催化剂负载下，其活性也可与上一代类型的预催化剂G1和G2相媲美（对于L4）。

图6. G3c催化伯胺芳基化

图7. G3d催化仲胺芳基化

[1] Chem. Sci, 2013, 4, 916‑920.