操控单个分子的化学反应

1959年的冬天，著名的物理学家理查德•费曼（Richard Feynman）在加州理工学院举行的美国物理学会上发表了题为There's Plenty of Room at the Bottom的演讲，勾勒出了一个后来被称为纳米技术的愿景，他设想“我们可以按照自己的意愿一个接一个地排列原子”。受此启发，埃里克•德雷克斯勒（Eric Drexler）在1990s提出了分子机器的概念，希望可以精确定位反应物并试图操纵化学反应。

Richard Feynman。图片来源：Wikipedia ^[1]

然而，这一激进的观点引起科学家们的辩论和质疑。一方面，扫描隧道显微镜（STM）利用原子级别的探针观测微观世界，一次次刷新空间分辨率，极大地推动了表面原位合成研究领域的发展。使得人类能够观察到共价键、氢键、分子结构，有望通过热激发和光激发等方式诱导反应，这与定向操纵两个分子发生化学反应的目标近在咫尺。例如，Gross等人STM探针触发单分子反应，并用原子力显微镜（AFM）对该分子进行原子水平上的成像，包括形成自由基中间体和最终产物的细节 ^[2]。

非接触式AFM与STM观测伯格曼成环反应。图片来源：Nat. Chem. ^[2]

另一方面，定位原子或分子所用的“手指”（探针），自身也是原子或分子，难以精确地与反应物分子中的活性位点对齐。就算对上了原子，这个“手指”也极容易将反应物分子粘起，使得操纵过程无法继续进行。理查德•斯莫利（Richard Smalley，1996年诺贝尔化学奖获得者）称之为“胖手指问题”和“粘手指问题”。

“胖手指问题”。图片来源于网络

近日，德国吉森大学仲启刚博士、André Schirmeisen教授、Daniel Ebeling教授等人开发了一种利用扫描探针在盐表面一个分子一个分子地构建共价有机纳米结构的方法。这种方法可以有效解决“胖手指”和“粘手指”问题，并成功操纵有机分子实现了二聚和三聚。这为未来创造新的有机纳米材料和系统研究其结构和性能之间的关系开辟了道路。

图片来源：Daniel Ebeling课题组 ^[3]

在他们手上，操纵一个化学反应的过程总共分为三步：激活、移动和偶联。研究者选择了卤代苯并菲和芘作为反应物，之所以选择这些化合物，是因为它们的结构相似，都有四个苯单元，芳香结构很容易通过原子力显微镜进行观察。这些有机分子被吸附在Cu(111)支撑的惰性盐表面，铜起到导电和支持作用，惰性盐的“非粘性”利于有机分子的移动。

针尖诱导化学合成方法示意图。图片来源：Nat. Chem.

实验在5.2  K低温环境及超真空条件下进行，采用“非脂肪手指”——CO分子作为AFM针尖。首先，将针尖置于分子中心上方，通过连续的局部电压脉冲（2.0 V）诱导反应物脱卤，激活底物产生自由基。传统金属表面对自由基有强烈的吸附效果，使自由基活性位点指向金属。而自由基可以平铺在惰性盐表面，活性位点裸露，更有利于后续反应发生。自由基在基底上根据吸附状态不同，可分为自由态和束缚态。自由态的流动性很大，难以进行稳定成像。惰性盐表面的自由基主要为束缚态，其化学结构可以通过STM/AFM进行解析。

随后，操纵中间产物平移。将针尖置于自由基边缘，两个相邻的自由基在电压脉冲的诱导下相互靠近，并最终形成化学键。该方法具有高度可控性，可以选择性地生成顺式或反式产物，这在此前报道的表面上热激活化学反应中很难进行控制。此外，研究者还制备出C–I–C键的稳定结构，关于其研究仍在继续。

操作化学反应的三步：激活、移动和偶联。图片来源：Nat. Chem.

有趣的是，在惰性盐表面，脱溴和脱碘所需的脉冲电压相似，这与我们学过的有机化学知识相违背。众所周知，C-Br键的键能大于C-I键，在Cu(111)表面上，断裂C-Br键也比断裂C-I键需要更高的电压。这说明，在惰性盐表面诱导脱卤的激活机制与金属表面有所不同。随后，研究者对2,7-二溴芘分子进行操纵，完成了二聚体和三聚体的合成。

操纵2,7-二溴芘分子偶联。图片来源：Nat. Chem.

此外，该方法还可以操纵更复杂的偶联反应，比如不同有机分子间的交叉偶联。研究者以碘代苯并菲和2,7-二溴芘分子为例，通过操纵化学反应三步，脱卤、移动并定向连接在一起。

操纵两种分子交叉偶联。图片来源：Nat. Chem.

“针尖操纵分子偶联反应主要面临三个难点。第一，如何保持活化分子的活性；第二，如何提高分子的可移动性；第三，使用何种操纵方式既能实现分子有效移动和对接，又能避免损坏样品”，仲启刚博士说，“为了避免近距离下由于强的针尖–分子吸引力而无意地粘起分子而损坏样品，我们使用基于电子非弹性隧穿的电学激励方法来控制分子活化、移动和偶联反应全过程” ^[4]。该方法为系统研究有机合成机理、纳米分子性质、微观异质结构等领域开辟了新的途径。

利用扫描探针逐个分子地反应构建共价有机纳米结构。图片来源：Nat. Chem. ^[5]

Nat. Chem., 2021, DOI: 10.1038/s41557-021-00773-4

参考文献：

[1] Wikipedia: Richard Feynman

https://en.wikipedia.org/wiki/Richard_Feynman 

[2] B. Schuler, et al. Reversible Bergman cyclization by atomic manipulation. Nat. Chem., 2016, 8, 220-224, DOI: 10.1038/nchem.2438

[3] Daniel Ebeling课题组主页

https://www.uni-giessen.de/faculties/research-centers/lama_en/research-groups/people/people-layouts/a-h/ebeling-dr-daniel 

[4] 科学网：德国科学家微观操纵分子偶联构建共价纳米结构

http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2021/9/202193914515566254.shtm 

[5] Handmade Nanoarchitectures

https://chemistrycommunity.nature.com/posts/handmade-nanoarchitectures