“减痛”又“止损”的白桦脂酸衍生物

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是高度致残的慢性退行性骨关节疾病，也称作退化性关节炎、老年性关节炎或增生性关节炎。多发生于膝关节、髋关节、脚踝、及手脚的关节部位，以疼痛、关节畸形及功能障碍为主要临床表现。随着人口结构老龄化加重，饮食和生活模式转变所致肥胖人群比重增加，骨性关节炎的发病率不断攀升。据统计，全球骨关节炎患者数量已超过5亿人，形成了巨大的经济和社会压力。 

早中期骨关节炎的治疗方式局限于运用全身或局部抗炎、止痛类药物，因缺乏改善关节结构渐进性损伤的有效手段，晚期治疗常需进行关节置换手术，但患者仍难摆脱手术并发症和顽固性疼痛的困扰。目前临床上没有一款针对关节结构进行修复，阻断病程进展的药物。骨关节炎患者迫切期待新型的治疗药物，能够在缓解关节疼痛的同时改善关节结构并恢复关节功能。

天然产物是创新药物的摇篮，通过结构修饰提高其生物学活性和成药性是新药发现的重要途径之一。白桦是中国分布最广的桦树品种，白桦树皮的提取物中，白桦脂酸（Betulinic acid, BA）是典型的羽扇豆烷型五环三萜类化合物，其衍生物毒性低、安全指数高，具有多种生物学活性，包括抗病毒、抗菌、抗疟、抗炎和抗肿瘤等。中国科学院上海药物研究所的杨春皓和左建平、何世君联合研究团队合成了一类新型白桦脂酸衍生物，通过经典骨关节炎动物模型证实其显著缓解关节炎性疼痛、修复软骨结构损伤、阻断破骨作用进程。

研究团队以吡唑并白桦脂酸为结构改造起点，以提高其水溶性和破骨细胞分化抑制活性为改造目标，合成了一系列氨基取代的吡唑并白桦脂酸类衍生物（图1）。

图1. 白桦脂酸衍生物结构改造思路

研究人员基于核因子κB受体活化因子配体（Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand，RANKL）和巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）联合诱导的破骨细胞分化体系，从数十个氨基取代的吡唑并白桦脂酸衍生物中筛选获得具有破骨分化抑制活性和低细胞毒性的化合物25。同时，化合物25对于骨关节炎关键炎症因子白介素-1β的分泌具有显著的抑制作用。

碘乙酸钠（sodium monoiodoacetate, MIA）注射关节腔可破坏细胞糖酵解过程诱导软骨细胞死亡，从而引起软骨及软骨下骨结构进行性改变，MIA诱导大鼠骨关节炎是经典的治疗药物评价体系。研究团队基于MIA诱导的大鼠模型，证实关节腔注射化合物25明显缓解机械刺激疼痛和双足负重平衡性，并对软骨基质丢失、囊肿形成以及软骨下骨区域破骨细胞积累等骨结构病理改变产生显著的改善作用（图2）。

该研究的发现，为骨关节炎治疗药物的设计开发提供了新思路，天然产物来源的白桦脂酸衍生物通过关节腔给药方式直接对骨关节结构发挥保护作用，有望为关节炎的临床治疗提供新策略。

图2. 关节腔注射白桦脂酸衍生物25缓解骨关节炎动物疼痛并改善软骨结构损伤

这一成果近日在线发表于Journal of Medicinal Chemistry 杂志，中国科学院上海药物研究所博士生王洁和魏文辉为该论文共同第一作者，杨春皓研究员、何世君副研究员和左建平研究员为共同通讯作者。该研究获得上海市科委“原创候选新药发现关键技术研究及新药研发”项目、新药研究国家重点实验室自主课题的资助。