中国科学院基础医学与肿瘤研究所程向东教授/覃江江研究员团队总结了近几年来蛋白质降解技术的发展、各种技术优缺点以及潜在应用。这一成果近期发表在Journal of Hematology & Oncology 上 (医学1区, TOP期刊，2020年影响因子17.3），文章第一作者为硕士研究生李昊斌和董金云助理研究员，通讯作者为中国科学院基础医学与肿瘤研究所程向东教授和覃江江研究员。 小分子抑制剂 (SMI) 靶向致病蛋白已成为治疗恶性肿瘤的广泛使用的策略。然而，由于缺乏活性位点等原因给 SMI 的设计和开发带来了重大挑战。近年来，蛋白质降解技术的发展为治疗恶性肿瘤提供了可能。从降解途径出发，本论文总结近年来蛋白质降解技术的发展，阐述它们的优缺点以及潜在应用，同时希望能够为降解技术相关药物的设计、发现提供思路。 1 异双功能小分子-蛋白酶体途径 1.1 Proteolysis-targeting chimeric (PROTAC) 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种异双功能分子，由 E3 泛素连接酶的配体、靶蛋白的配体和中间接头组成，通过细胞内泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导降解。与传统的SMI 相比，PROTAC剂量更低，并具有更强的持续效应。此外，PROTAC 可以降解“不可成药”的靶标，包括转录因子和支架蛋白。 1.2 Hydrophobic tagging (HyT) technology 疏水标记（HyT）技术依靠含有目标蛋白配体和大疏水基团的化合物来增加目标蛋白表面的疏水性，从而诱导目标蛋白不稳定和错误折叠，从而导致其被蛋白酶体降解。 2 异双功能小分子-溶酶体途径 2.1 Lysosome-targeting chimera (LYTAC) LYTAC技术通过内体/溶酶体途径降解细胞外蛋白和膜相关蛋白。其分子由特定的 POI 抗体或小分子配体与化学合成的糖肽配体，如 6-磷酸甘露糖（M6P）结合，与阳离子非依赖性 M6P 受体（CI -M6PR)。CI-M6PR 是一种溶酶体转运受体，可以有效地将蛋白质输送到溶酶体进行靶向降解。 2.2 Autophagy-targeting chimera(AUTAC) AUTAC技术通过自噬途径选择性降解细胞内蛋白质和细胞内碎片，其分子包含降解标签（主要是鸟嘌呤衍生物）和弹头。细胞内容物被隔离在自噬体中，与溶酶体融合，在溶酶体水解酶存在的情况下实现降解。然而，目前的研究缺乏关于 AUTAC 技术机制的关键信息，例如，介导目标自噬货物的泛素修饰类型尚不清楚以及降解标签触发 K63 多泛素化的具体机制尚不清楚等。 3 异双功能小分子-核糖核酸酶途径 3.1 Ribonuclease targeting chimera (RIBOTAC) 包括 microRNA、内含子 RNA 和 lncRNA在内的非编码 RNA (ncRNA)，具有广泛的调控基因表达的潜力。这些 RNA 的突变和紊乱与许多疾病有关，因而被认为是潜在的药物靶点。RIBOTAC代表了一种很有前景的 RNA 降解策略，这种嵌合分子类似于 PROTAC 分子的结构，也是通过接头分别连接一个 RNA 结合模块和一个核糖核酸酶 (RNase) 募集模块。与目标 RNA 结合后，RIBOTAC 会募集 RNase 以促进其降解。与基于反义寡核苷酸 (ASOS) 和小干扰 RNA (siRNA) 的传统疗法相比，RIBOTAC 的优势之一是其具有高催化性能，可在低浓度下触发 RNA 降解效应。 降解技术的发展为相关疾病的治疗提供了许多可行的策略。作者对文中涉及到的降解技术进行了总结： 除了异双功能小分子的降解技术外，一些小分子单体化合物也报道具有降解活性。它们拥有较小的分子量，更容易穿透血脑屏障，而提供了一种降解靶蛋白的新的策略。尽管这些单体降解剂大多是通过经验方法偶然发现的，具有很大的不确定性，但它们理想的药物特性将鼓励研究人员发现更多具有更好治疗效果的单体降解剂。 尽管传统的 SMI 是癌症治疗的重要策略，但它们可能面临许多挑战，例如耐药性。以PROTAC为代表的新型降解技术的出现具有克服SMI的局限性的潜力。许多新兴的降解技术（如LYTAC、AUTAC和 RIBOTAC）也扩大了降解疾病相关靶点的范围，包括不可成药的靶点（如转录因子、支架蛋白和RNA）。虽然它们还处于初始阶段，可能还有一些关键问题需要解决，但它们开辟了未来靶向治疗的主要方向。
J. Hematol. Oncol., 2021, 14, 138, DOI: 10.1186/s13045-021-01146-7
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