铜催化的炔烃三氟甲基化/环化合成Dioxodibenzothiazepines

通过使用铜催化的炔烃的三氟甲基化/环化，已经开发了一种简便有效的合成含CF₃的Dioxodibenzothiazepines的方法。在温和条件下，该方法催化剂用量低，区域控制性强且适用范围广。N-保护基团的良好兼容性，克规模实验和产物的进一步推导证明了该转化的多功能性。

磺胺类药物具有抗甲状腺，抗菌，抗炎，抗癌，利尿，抗高血压，降血糖和抗惊厥等特性，因此是药物设计无可争议的相关目标。作为一类特殊的7元环磺酰胺，Dioxodibenzothiazepines骨架是磺酰胺药物分子中存在的最重要的结构之一，例如商业抗抑郁药物噻奈普汀和玉米醇溶蛋白。此外，其他带有7元磺酰胺部分的化合物也表现出生物活性，如抗癌（法尼基转移酶抑制剂）（图1）。与开链磺酰胺相比，构建这种7元环状磺酰胺化合物的有效合成方法仍然有限。例如，已经开发了使用芳基卤化物（3g-k）或两个C（sp2）-H键的分子内氧化C-H偶联反应（3h）的钯催化的直接C-H官能化作为7元环的实用方法，但只有嵌入联芳基的环状磺酰胺适用于这些方案（方案1a）。传统的制备7元环状磺酰胺的方法通常基于Friedel-Crafts酰化策略，但需要七个以上的步骤，这反过来又降低了收率和效率（方案1b）。（2,3a）

图1  含有Dioxodibenzothiazepines骨架的生物活性化合物。

方案1  7元环磺酰胺的研究进展

通常，自由基环化反应具有高区域选择性和高效率的优点。特别是，炔烃作为出色的自由基受体，由于原位形成的乙烯基自由基具有很高的活性，因此可用于复杂功能分子的简便构建。我们假设，通过直接将分子内自由基加成到乙烯基中间体的芳环上可以快速有效地获得7元环状磺酰胺。考虑到使用该策略通过电化学或光催化方案合成二苯并氮杂卓仅报道了有限的实例，该策略需要进一步开发以补充当前有机合成方法。作为我们对构建7元环的兴趣的一部分，以及将CF3掺入有机分子中可以明显增强亲脂性，代谢稳定性和生物利用度的事实， 我们报告了一种新颖而简便的方法，通过铜催化的三氟甲基化/末端炔烃的自由基中继环化合成Dioxodibenzothiazepines。该策略的特点是催化剂用量低，区域和立体选择性出色，适用范围广，条件温和。在此过程中有效掺入三氟甲基使得能够应用合成策略来构建含有CF 3的中间体，用于有机合成中的进一步精制。

我们开始进行初步研究，在催化量的CuI（2 mol）的存在下，将N-（2-乙炔基苯基）-N-异丙基-4-甲基苯磺酰胺（1a）用作试验底物，将Togni-II试剂用作三氟甲基化试剂。（2 mol％）和L1（2 mol％）的DMF，温度为40°C。24小时后，以44％的收率得到期望的产物2a。随后使用L1作为配体对各种铜盐进行常规筛选（条目1-5，表1），这表明CuI仍然是该反应的最佳选择。接下来筛选具有各种空间位阻和电学性质的常用含氮配体（条目6-10，表1）。令我们高兴的是，富电子配体5,5'-二甲氧基-2,2'-联吡啶（L5）可以将2a的产率提高到65%（条目9，表1）。然后研究溶剂，DMF仍然是最佳选择（条目11和12，表1）。为了进一步提高产量，我们尝试在系统中添加一些添加剂。向反应体系中加入额外的1.0当量NaHCO 3作为碱导致产率略微降低（条目13），而H 2 O可以将2a的产率提高至74%（条目14）。我们认为加水显着减少了副反应，从而提高了产品的收率。由于仅检测到2a的5%收率，因此证明AcOH在该催化体系中不是良好的添加剂（条目15）。值得注意的是，催化剂和配体的搅拌时间对反应效率具有很大的影响。此外，将反应时间延长至36小时可以提供所需产率更高的产物2a（88%分离产率，条目16，表1）。值得一提的是，在所有这些反应中仅观察到E-烯烃。

表格1  条件优化

在优化的反应条件下，通过制备各种dioxodibenzothiazepines 来阐明这种自由基环化的范围（方案2）。许多在芳环上与磺酰基连接的具有对，间位和邻位取代基（R3）的芳基炔烃1被有效环化以提供具有良好收率（2a-2n）的所需产物2。应该注意的是，取代基的电性质对反应具有显着影响。对给电子基团以略低的产率（2j）递送产物，而吸电子基团如三氟甲基和氰基可以以良好的收率（2h，i）转化为相应的产物。有趣的是，间甲基取代的底物1k提供2k和2k'作为环化产物，选择性为1:1，总收率为76%。在常规方法下，邻位取代的基团以略低的产率递送产物，但可以通过将催化剂负载量增加至3%并用6%DMAP（2l，m）取代配体来进一步增加至中等产率。特别地，邻溴取代的底物1m得到产物2m，E/Z选择性为7:1，而邻氯取代的底物仅得到E产物2l，这表明空间位阻可能起重要作用。值得注意的是，二甲基取代的底物1n可以很好地耐受，产率适中（75%，2n）。对芳基炔环的取代基（R1）效应的研究表明，给电子基团如烷基（2o，2v）和甲氧基（2s）基团，弱吸电子基团如氟（2p，2w），氯（2q，2x）和溴（2r，2y），以及强吸电子基团如酯（2t，2z）和氰基（2u）也可以符合我们的标准条件。类似地，与缺电子基团相比，富电子基团可以提供更高的产率，这意味着电子性质对反应效率有影响。该方案对于在芳环上带有氟和氯基团的炔烃也是有效的，以63%的收率提供所需产物2za。另外，接下来评估N-保护基团。作为药物分子tianeptine和zepastine的类似物，N-甲基保护的底物也与该转化（2zb）相容，尽管产率较低但仍可接受。其他N-保护基团如环己基（2zc），Bz（2zd），Boc（2ze）和Piv（2zf）也适用于该催化体系，这表明该方法的多功能性。应该提到的是，闭环反应优先发生在与砜基团连接的芳环上，而不是位于Bz基团（2zd）上的芳环上。为了证明级联环化的实用性，进行1zf与Togni II试剂的克级反应，反应得到产物2zf，产率略低（70%，1.19g）。

方案2  底物范围

2zf的进一步转化在室温下在氢氧化钠的甲醇/h 2 O溶液中进行12小时（方案3）。如所预期的，发生2zf的新戊酰基裂解反应，以92%的优异收率得到脱保护的胺3zf。

方案3  进一步推导

为了进一步了解反应机理，使2.0当量的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO）置于表1中条目16所示的标准条件下。结果，不能检测到dioxodibenzothiazepine2a，并且通过TEMPO得到三氟甲基的自由基捕获产物3a，NMR收率为62%（方案4a）。此外，向标准反应中加入（1-环丙基乙烯基）苯，以39%NMR收率提供已知产物4a（方案4b）。两个观察结果清楚地表明，该反应起始于原位产生的三氟甲基对末端炔烃的攻击。

方案4  机理研究

基于上述观察和先前的报道，提出了该反应的合理机制（方案5）。最初，CF3自由基是通过从Cu（I）物质到Togni II试剂的单电子转移（SET）过程产生，伴随着阴离子物质D和Cu（II）物质的形成。然后CF3自由基被末端炔烃2a迅速捕获，得到乙烯基A，然后分子内加入A以形成自由基中间体B。Cu（II）对自由基中间体B的单电子氧化剂再生Cu（I）并提供阳离子中间体C，在阴离子物质D（路径a）的促进下进行下列去质子化后，提供所需产物2a和E。同时，不能排除另一种可能的途径，其中阳离子中间体C可以通过从自由基中间体B到Togni II试剂的直接单电子转移（SET）产生，同时产生阴离子物质D和CF 3自由基以进入下一个催化循环（路径B）。