氛围控制的钯催化2-碘联苯和α-氧代羧酸的发散性脱羧环化反应

环钯物种是一类高活性的金属钯环中间体，它的形成通常涉及到C-H键的活化，更重要的是，它的两根C-Pd键可以被偶联试剂官能团化形成两根新的化学键。由于这些特殊性质，环钯物种的反应性研究引起了极大的关注。湖南师范大学杨源副教授课题组一直从事环钯物种的官能团化反应研究。近日，该课题组继续在该领域取得了新进展，报道了一种新颖的钯催化2-碘联苯和α-氧代羧酸的发散性脱羧环化反应，相关成果在线发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02559）。  

多环芳烃（PAHs）因其独特的化学、电子和光物理性质而受到广泛关注。三苯并环庚酮衍生物是合成七元多环芳烃的重要前体，迄今为止三苯并环庚酮衍生物的合成方法报道较少，典型的策略包括二苯并酮的Diels-Alder反应、三苯基羧酸衍生物的Friedel-Crafts反应、二炔的环三聚化，9-邻氨基苯基-9-芴的重氮化和1,3-重排（Scheme 1A）。然而，这些方法存在步骤多、收率低、要求复杂的底物等不足。因此，迫切需要开发高效、简单的三苯并环庚酮衍生物的合成策略。  

基于作者课题组前期在环钯物种及脱羧环化反应方面取得的一系列研究进展（Org. Lett. 2018, 20, 5402; J. Org. Chem. 2018, 83, 13930; Org. Lett. 2019, 21, 7284; Org. Lett. 2019, 21, 2718; Org. Lett. 2019, 21, 9960; Org. Chem. Front. 2020, 7, 2016; Synthesis 2020, 52, 1223；Org. Chem. Front. 2020, 7, 2075; Chin. Chem. Lett. 2021, 32, 713; Org. Lett. 2021, 23, 2610; Org. Lett. 2021, 23, 2878; Org. Lett. 2021, 23, 5744；Org. Chem. Front. 2021, DOI: 10.1039/D1QO00861G; Chem. Sci. 2021, DOI: 10.1039/d1sc03487a.）。最近，湖南师范大学杨源副教授课题组报道了一种新颖的钯催化2-碘联苯和α-氧代羧酸的发散性脱羧环化反应。值得注意的是，在N₂氛围中α-氧代羧酸可以作为C3插入单元合成三苯并环庚酮类化合物；在O₂体系中，α-氧代羧酸可以作为C2插入单元合成苯并菲（Scheme 1B）。 

（图片来源：Organic Letters）  

首先，作者以相应的2-碘联苯1a和α-氧代羧酸2a为底物对催化剂、配体、碱、溶剂、温度、氛围、添加剂等反应条件进行了筛选，在N₂的保护下，以89%的收率得到三苯并环庚酮，在O₂氛围中，苯并菲的收率可达77%。接下来，作者对该反应的底物适用范围进行了探究，作者对2-碘联苯不同位置的取代基及含噻吩等芳香杂环和α-氧代羧酸上不同取代基的底物进行了考查，这些底物均有良好的适用性（Scheme 2和3）。  

（图片来源：Organic Letters）  

（图片来源：Organic Letters）  

在相应的标准条件下，作者使用1,2-二碘苯5、苯硼酸6和α-氧代羧酸2a三组分反应也得到了产物3aa和4a，产率分别为65%和50%（Scheme 4a）。此外，3aa可以通过偕二溴化、Suzuki-Miyaura偶联反应和钯催化的C-H环化反应（Scheme 4b）转化为8。  

（图片来源：Organic Letters）  

为了进一步研究[4 + 2]环化反应机理，作者设计并实施了几个对照实验（方案5）。产物3aa在[4 + 2]环化反应条件下不能转化为4a（eqn. 1）。1a与2a在BQ和N₂存在的情况下，可以得到79%的3aa, 但是没有检测到苯并菲4a（eqn. 2）。这一结果表明，氧气在4a的合成中起着重要作用，而且4a可能不是通过正常的脱羧/脱羰基过程生成的。作者推测4a可能是通过氧化羰基，然后两次脱羧反应生成的。为了进一步验证假设，作者选用2-溴苯甲醛9与2-碘联苯1a进行反应，在[4 + 2]环化条件下可以得到4a（eqn. 3）。2-溴苯甲酸10与2-碘联苯1a反应可以生成4a，产率为69%（eqn. 4）。此外，苯甲酰甲酸11在O₂存在下可转化为苯甲酸12（eqn. 5），这些结果与作者的假设一致。  

（图片来源：Organic Letters）  

根据作者的研究结果和以往的报道，提出了可能的合成三苯并环庚酮和苯并菲的反应机理(Scheme 6)。首先，2-碘联苯与Pd(0)氧化加成形成中间体A，然后进行分子内C-H键活化形成环钯中间体B；随后邻溴苯甲酰甲酸的C-Br键对中间体B氧化加成形成Pd(IV)中间体C。接下来，中间体C经过还原消除，然后脱羧生成环钯中间体D。最后，在氮气保护下中间体D直接还原消除，生成三苯并环庚酮3aa和活性Pd(0)物种。另外，当采用Pd(0)/O₂体系时，中间体D被氧化形成中间体E，依次通过脱羧和还原消除得到目标产物苯并菲4a。  

（图片来源：Organic Letters）  

综上所述，作者发展了一种氛围控制的钯催化2-碘联苯和α-氧代羧酸的发散性脱羧环化反应。在这个反应中，可以通过调控氛围实现邻溴苯甲酰甲酸的[4 + 3]或[4 + 2]脱羧环化，从而以中等到良好的收率得到三苯并环庚酮和苯并菲类化合物。  

这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02559），该论文第一作者为博士研究生周荔薇，通讯作者为杨源副教授、梁云教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、湖南省教育厅项目及湖南省科技计划项目的资助。