高效、口服PROTAC雄激素受体降解剂用于治疗前列腺癌

蛋白降解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimeras, PROTAC）是一种利用小分子化合物来调节蛋白水平的靶向蛋白降解技术，它的工作原理是招募一个特定的E3连接酶与一个特定的靶蛋白靠近，使得靶蛋白被多聚泛素化，从而被蛋白酶体识别而降解成短肽和氨基酸。近日，美国密歇根大学的王少萌教授团队报道了一种高效可口服的PROTAC (AR) 雄激素受体降解剂，用于前列腺癌的治疗。

雄激素受体（AR），是一种核受体，是经过临床完全验证的治疗人类前列腺癌的靶点。雄激素受体拮抗剂对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗有效，可以显著提高前列腺癌患者的生存期，且耐受性良好。但是，临床上病人对雄激素受体拮抗剂如恩杂鲁胺（Enzalutamide）会产生耐药性，通常发生在病人用药18个月内。在大多数对恩杂鲁胺产生耐药性的患者中，雄激素受体的信号通路仍在发挥作用，因此，靶向雄激素受体蛋白降解或许是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一种非常有潜力的治疗策略，可能比雄激素受体拮抗剂更有效果。PROTAC降解剂分子通常由三部分组成，靶向目标蛋白的配体、连接器以及靶向E3连接酶的配体，因此，它比典型的口服药物分子量高得多。尽管PROTAC降解剂作为一个完全新的治疗方法已经取得了突出的进展，但是设计获得具有优良口服生物利用度的PROTAC降解剂已成为整个PROTAC领域的一大挑战。

图1. 口服AR降解剂的设计思路

密歇根大学王少萌教授团队一直致力于PROTAC降解剂药物的开发，并取得了一系列重大研究成果。在团队早期研究中，AR降解剂ARD-61具有很好的体内体外活性，但是由于其口服成药理化性质太差（分子量、tPSA、CLogP均较大）使得其具有极差的口服性质（图1）。在本研究中，基于ARD-61，通过改变设计思路，他们详细报道了高效、具有良好口服生物利用度的PROTAC AR降解剂的设计策略，并获得了一系列高效、具有良好口服生物利用度的PROTAC AR降解剂（图1）。通过对连接器的长度、组成、连接位点以及雄激素受体拮抗剂逐步进行优化和修饰，他们最终得到了以ARD-2128为代表的一大类高效、具有良好口服生物利用度的PROTAC AR降解剂。（1）化合物ARD-2128的体内药物代谢动力学和药效学表明该化合物具有很好的生物利用度，在5 mg/kg的口服给药剂量下，小鼠体内的口服生物利用度为67%。而且，化合物ARD-2128具有很好的C_max和AUC_(0-t)，分别为1304 nM和22361 h*nM；（2）在雄性小鼠体内对ARD-2128的肿瘤抑制活性进行研究，在前列腺癌细胞系VCaP Xenograft肿瘤中，一周七天连续每天口服给药，化合物ARD-2128在20 mg/kg和40 mg/kg的剂量下具有较好的肿瘤抑制活性，明显好于空白对照组和AR拮抗剂恩杂鲁胺对照组。此剂量下，小鼠对ARD-2128具有很好的耐受，体重变化不大，说明该化合物具有很好的安全性（图2）。

图2. 高效、具有良好口服生物利用度的PROTAC AR降解剂ARD-2128

在进一步对AR降解剂进行结构、口服成药性以及其他成药性质进行改造和提高之后，他们开发了全新的、高效的、具有优良口服生物利用度的AR降解剂，王少萌教授的Oncopia Therapeutics公司于2020年12月被Roivant Sciences收购并融资2亿美元开发新型PROTAC降解剂药物，目前该项目正处于IND新药申报阶段。^[1]