多氯代甾体天然产物Clionastatins A和B的首次全合成及其结构修订

Clionastatins A和B是由意大利科学家Fattorusso等人从海洋穴居海绵Cliona nigricans 中分离出来的一类多氯代甾体天然产物，也是首例从自然界中分离的多氯甾体天然产物，二者均表现出良好的生物活性（IC₅₀ = 0.8-2.0 μg/mL）。由于分离得到的天然产物的量非常少，其化学结构仅通过二维核磁谱图确定，且分离文献中并未报道天然产物的碳谱，因此准确的化学结构还需要进一步通过化学合成的手段鉴定。

中国科学院上海有机化学研究所桂敬汉课题组长期致力于甾体和萜类天然产物的高效合成研究，近日，该团队在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）上发表了多氯代甾体天然产物Clionastatins A和B的首次全合成工作。居炜博士和博士研究生王旭东为论文的共同第一作者。

图1. 氯代甾体药物和天然产物Clionastatins A、B的结构。图片来源 J. Am. Chem. Soc.

Clionastatins A和B在结构上具有高度不饱和的烯酮结构，同时C1、C2位存在处于准平伏键的双氯原子，这些均是天然产物合成中要解决的难点。作者希望通过后期脱氢的方式引入C3-C4和C5-C6双键，从而避免B环容易发生芳构化的问题；而对于处于准平伏键位置双氯原子的引入，作者希望通过C19-OH导向的烯烃双氯代反应来实现；甾体四环骨架的合成则可通过区域选择性的酰基自由基共轭加成和分子内的Heck反应来实现。在上述合成设计当中，化合物10中的C1位手性由CBS还原反应构建，并由Ireland-Claisen重排转移至化合物9中的C5位手性；该手性中心的立体化学信息进而通过化合物6的分子内Heck而被转移到化合物5的C10季碳手性中心，随后C5位的手性被消除得到C5-C6双键。因此，该工作中天然产物C10季碳手性中心的构建是由化合物10中的C1位手性通过无痕立体化学传递（traceless stereochemical relay）的方式实现的。

图2. Clionastatins A 和B 的逆合成分析。图片来源 J. Am. Chem. Soc.

作者从已知化合物11出发，通过CBS还原和Ireland-Claisen重排得到羧酸9，随后将其制备成酰基自由基前体7。化合物7在三乙基硼引发下产生的酰基自由基与已知的双烯酮化合物8成功地进行了酰基自由基加成反应，值得一提的是，该反应能够以专一的区域选择性实现两个片段的连接。在随后的分子内Heck反应的尝试中，作者发现C7和C14羰基的存在使得环合反应难以发生，最终他们通过还原羰基的方式成功实现分子内的Heck反应，完成了甾体骨架15的合成。化合物15与SOCl₂反应可以高收率得到亚磺酸内酯16，后者可以在底物控制下实现C1和C2双氯原子的立体选择性引入。在该步反应的探索中作者也发现能够通过反向滴加的方式同时实现C16氯原子的引入，这也为后续的clionastatin A向clionastatin B的转化奠定了基础。随后通过选择性的脱除亚磺酸内酯、C19氯代、C5-C6脱氢以及C3-羟基脱水反应完成了天然产物clionastatin A的首次全合成，并进而实现了clionastatin A向clionastatin B的转化。作者通过NOESY谱图以及X-ray结构证实了最初报道的天然产物结构中C14手性与真实结构相反，因此通过合成修正了文献中错误报道的天然产物结构。

图3. Clionastatins A 和B具体合成路线。图片来源 J. Am. Chem. Soc.

对于关键的C1和C2双氯原子的立体选择性引入，作者进行了比较多的探索。最初他们希望通过C19羟基导向的烯烃双氯代反应来实现C1和C2双氯原子的引入，但发现在Burns教授等人发展的Ti(OⁱPr)₃Cl, ^tBuOCl的条件下，构型相反的产物23为主要产物，同时产生了氧杂环丁烷24，这些化合物的手性均通过X-ray结构进行了确定。在进行了大量尝试之后，作者均未能实现预期选择性的翻转。而在使用SOCl₂进行化合物15的C19氯代反应时，作者意外发现生成了亚磺酸内酯16，该化合物能以较好的立体选择性 (dr = 3:1) 实现正确构型的C1和C2双氯原子引入。

图4. 烯烃双氯反应探索。图片来源 J. Am. Chem. Soc.

总结

中科院上海有机所桂敬汉课题组以16和17步反应分别完成了多氯代甾体天然产物clionastatins A和B的首次全合成，并对其结构进行了修订。在合成过程中作者通过酰基自由基的区域选择性加成反应和分子内Heck反应实现了甾体四环骨架的构建，同时甾体C10位季碳手性的构建则是采用了无痕立体化学传递（traceless stereochemical relay）的方式而实现；对于较为挑战性的C1和C2准平伏键双氯原子则是通过亚磺酸内酯中间体由底物控制的烯烃双氯代反应引入。

标签： 全合成