在过去的几十年中，药物开发主要聚焦在对特定生物靶标具有高活性和高选择性的单一靶点药物的研发上。然而，针对特定靶点的高选择性化合物并不总是能产生临床有效的药物，特别是对于一些复杂的多因素疾病。能够调控多个靶标的单分子的多靶点药物应运而生。多靶点药物具有多种优势，例如优越的治疗效果、较低的药物相互作用风险、更可预测的药代动力学和药效学。但是，多靶点药物的合理设计仍然是一个巨大的挑战，需要进一步的方法学开发。与之前的综述不同，本文从药物化学家的角度总结和讨论多靶点药物的合理设计。本文重点举例和讨论如何选择合适的设计策略，将第二个活性结合到现有的单一活性配体中，同时保留对原始靶标亲和力。
四种常见的多靶点药物研发策略是药效团叠合法、药效团融合法、不可切割的药效团连接法和可切割的药效团连接法（图1）。多靶点药物的主要设计思想是在保持原有活性的同时获得第二活性。关键药效团应该能够保持与原始靶标的相互作用，同时能与第二个目标兼容。这些添加的基团可以 (1) 被催化活性位点容纳；(2) 与外周结合位点结合；(3) 与蛋白质表面结合或暴露于溶液中。首先，识别和分析单个配体的关键药效团元素。然后，根据关键药效团元件和支架结构的特征，采用适当的策略来产生杂化分子。此外，必须调整两个目标的活动以达到最佳比例。
图1. 四种常见的多靶点药物研发策略。
根据药效团和骨架结构的相似性，选择合适的方法杂合两个先导分子，获得双靶点抑制剂（图2）。如果两个靶点的结合位点具有一定的相似性，可以结合具有相似几何结构和药效团分布的配体，则可以通过合并药团模式设计双靶点抑制剂。两种相似或部分相似的化合物可以合并为一个具有关键药效团元素的杂合分子。这些叠合策略获得的双靶点抑制剂，通常是在结构变化很小但设计巧妙的情况下获得的。如果两种先导化合物不具有相似的结构或两种靶蛋白的结合区域不相似，则合并药团策略难以实施。在保持原有药效团结合的前提下，两种先导化合物的药效团可以直接融合，也可以通过接头连接。如果结合区域很大或与溶液相邻，则可以直接融合两个关键药效团。如果结合区域很小且位于蛋白质内部深处，则连接药团策略可能是设计双靶点抑制剂的唯一方法。
图2. 双靶点抑制剂的设计策略。蓝色图形代表分子骨架，红色图形代表药效团。
在设计多靶点药物时，应根据两种先导化合物的骨架结构和药效团元素的相似性选择合适的方法。以组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂为例，根据先导化合物的相似性和结合模式的不同，采用不同的策略在HDAC抑制剂上引入第二活性。
(a) 叠合相似的官能团。SAHA（1，HDAC 抑制剂）和洛伐他汀（2，HMGR 抑制剂）具有相似的药效团，包括亲水头、柔性长链和疏水尾。通过合并这两种具有相似官能团的先导化合物，设计了 HDAC-HMGR (3) 的双靶向抑制剂。
(b) 叠合相似的骨架。NAMPT 抑制剂 MS0 (20) 与 HDAC 抑制剂 CI-994 (21) 具有相似的结构特征和分子形状。NAMPT 和 HDAC 的双靶向抑制剂 (22) 通过合并 20 和 21 的核心骨架组获得。
(c) 连接关键的药效团。SAHA（1，HDAC抑制剂）和ruxolitinib（36，JAK1/2抑制剂）之间没有类似的药效团或支架结构。锌结合头部基团 1 与关键药效团 36 相连，从而产生了靶向 JAK/HDAC 的双重抑制剂 (37)。
(d) 融合关键药效团。伊马替尼（51，酪氨酸激酶抑制剂）没有与 HDAC 抑制剂 52 相似的药效团或支架结构。只有 51 的最左边部分占据了 ATP 结合区，末端哌嗪环位于一个开放的口袋中，可以容纳不同的基团替换。两种抑制剂（51 和 52）的药效团直接融合在一个合成小分子中（54）。
总而言之，多靶点分子的设计应该准确把握靶点的关键药效团，寻找相似的药效团作为共享片段。在保持原有药效团方向和空间距离的前提下，两个先导配体可以融合、融合或连接在一起。去除重复或不必要的片段以减少分子大小和相对分子质量。柔韧性和亲脂性不宜过大，以免影响药物吸收、分布等药代动力学问题。
J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00683
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