[2+2+2]环加成反应：温和、高区域选择性的合成全取代的吡啶类化合物

吡啶类化合物作为一种重要的杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物活性分子中。在过去的几十年中，此类化合物合成引起了极大的关注。特别的是，炔烃和腈类化合物[2+2+2]的环加成方法，代表了一种非常简便和直接的策略。尽管已经有很多基于此种策略的催化体系，但是绝大多数都依赖于金属催化和关键的金属环戊二烯中间体。与此相对的非金属催化的基于炔烃和腈类化合物[2+2+2]的环加成反应还没有报道（Scheme 1）。

Scheme 1. [2+2+2] Cycloaddition between alkynes and nitriles.

而且，目前此类的金属催化体系还存在很多局限性，例如：（1）通常是双分子反应或单分子反应（如二炔、炔腈或二炔腈类化合物），这样就刻意避免了三分子反应中可能会出现的区域选择性和化学选择性的问题，而此类的高区域选择性的三组分反应确实未曾报道；（2）大部分此类反应需要高温或者光照的条件。

最近香港科技大学的孙建伟教授课题组和北京大学深圳研究生院的张欣豪教授课题组合作，首次报道了无金属催化的基于氮炔和不活泼腈的三分子的[2+2+2]环加成策略，能温和、高区域选择性合成全取代的吡啶类化合物。

Scheme 2. Catalyst-controlled reactivity divergence

以往, 氮炔和不活泼的腈的三分子的[2+2+2]反应均需要金属催化。例如，台湾清华大学的Liu, Rai-Shung课题组近期报道的Au催化的基于氮炔和不活泼的腈的[2+2+2]环加成策略，该策略能高效、区域选择性的合成嘧啶类化合物。基于作者课题组最近在富电子炔烃方向的一些研究结果，作者设想是否可以实现无金属催化的反应（Scheme 2）。

作者以炔胺1a和乙腈2a作为模板底物对反应条件进行了筛选。通过筛选一系列的布朗斯特酸及其它的反应参数，包括催化剂的量、溶剂浓度、溶剂等，最后确定最优反应条件为：10% HNTf₂为催化剂，二氯乙烷为反应溶剂，浓度为1.0 mol/L，室温下反应12个小时（Table 1）。

Table 1: Optimization of reaction conditions.

[a] Determined by ¹H NMR analysis of the crude reaction mixture using CH₂Br₂ as an internal standard. [b] Run with the commercial HCl solution in dioxane. [c] Isolated yield.

在确定好最优反应条件后，作者对该方法学进行了底物拓展。通过测试了一系列的炔胺和腈类化合物，发现该强酸的催化体系的官能团容忍度很好，都能得到中等以上的收率，并且所有产物的区域选择性度非常好。其中一系列官能团包括：TBS-保护的醇、醚、卤素、酯基、磺酰胺、烯基、烯丙基、炔基、炔基溴等等（Tables 2-4）。

Table 2: Evaluation of different electron-withdrawing groups.

[a] 24 h, Ns = p-nitrobenzenesulfonyl. [b] 60 ℃ for 24 h, Ms = methanesulfonyl.

Table 3: Scope of ynamides.

[a] Isolated yield. [b] 60 ℃. [c] 80 ℃.

Table 4: Scope of nitriles.

[a] Isolated yield. [b] Run with 1.5 equiv. of PhCN (0.45 mmol).

另外比较有意思的是，以氰类化合物2l和2m作为反应底物时，通过对反应溶剂浓度的调控，能化学选择性的得到两分子分子内环化的吡啶并环类化合物（Eq. 1和2）。

最后作者对该反应的反应机理进行了研究。作者成功合成了吡啶产物HNTf₂质子化后的盐类化合物，并在标准条件下将该盐类化合物替代HNTf₂作为催化剂，发现该反应效率大大降低，由此可以排除该盐类化合物为反应催化剂的可能性（Eq. 3和4）。

然后，作者提出了该反应可能的反应机理。首先，炔胺先质子化形成关键中间体A，从这开始就可能会有两种反应路径。反应路径a，中间体A被另外一分子的炔胺进攻形成烯基中间体B，随后再被腈进攻得到环状中间体D，最后脱质子生成目标产物吡啶化合物，同时重新生成HNTf₂催化剂。另外反应路径b是，中间体A可能先被腈进攻，然后再与另一分子炔胺反应，最后脱质子得到产物和重生HNTf₂催化剂。为了进一步的确定可能的反应路径，作者对以上两种反应路径进行了DFT理论计算，计算结果发现，相对于反应路径b，路径a整体能垒更低，动力学更稳定，所以该反应过程经历路径a的可能性更大（Scheme 3）。

Scheme 3. Possible catalytic cycles.

本文作者成功首次实现了无金属催化的基于氮炔和腈的三分子的[2+2+2]环加成反应，能温和、高区域选择性的合成全取代的吡啶类化合物。除以之外，还通过DFT理论计算和机理实验对反应机理进行了研究。最后，作者认为该反应中催化剂HNTf₂的杰出表现归功于其强酸性和共轭阴离子的弱亲核性。

Metal-Free [2+2+2] Cycloaddition of Ynamides and Nitriles: Mild and Regioselective Synthesis of Fully Substituted Pyridines

Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 9704-9708, DOI: 10.1002/anie.201603889

标签： 吡啶