钯催化芳基羧酸与官能化脂肪腈的脱羧加成/环合反应合成咪唑和噁唑

近日，温州大学化学与材料工程学院陈久喜课题组在过渡金属催化腈的官能化反应高效构筑含氮杂环化合物研究领域取得了新进展：发展了钯催化芳基羧酸与官能化脂肪腈的脱羧加成/环合反应制备咪唑和噁唑的方法，相关研究发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01762）。  

咪唑和噁唑是一类非常重要的五元含氮杂环骨架，普遍存在于天然产物、药物及生物活性分子中。如2,4,5-三取代噁唑是抗糖尿病药物AD-5061和肽生物碱(-)-muscoride A的核心结构单元、2,5-二取代咪唑是抗病毒试剂BMS-790052关键组成部分。此外，咪唑和噁唑分子在光学材料领域中也有着广泛的应用。目前，有关2,4,5-三取代噁唑及2,5-二取代咪唑骨架的合成方法存在底物复杂、步骤繁琐及反应条件苛刻等缺点。  

芳基羧酸具有廉价易得、毒性低的特性，被广泛应用于有机合成转化中（图1）。其中，可利用芳基羧酸作为导向基团实现邻位惰性碳氢键的官能化反应，部分转化可经历后续的脱羧历程释放CO₂。此外，在过渡金属催化下，芳基羧酸能与各类芳基卤代物、有机硼试剂、简单芳烃、烯烃和炔烃底物发生脱羧偶联反应。然而，过渡金属催化芳基羧酸与不饱和极性键氰基的转化却鲜有报道，且已报道的转化需要在微波辐射或当量金属银盐存在的条件下进行。在此，陈久喜课题组以芳基羧酸作为芳基化试剂，在钯催化体系下与官能化脂肪腈发生脱羧加成/环合反应，成功实现一锅法高效制备2,4,5-三取代的噁唑以及2,5-二取代的咪唑化合物。  

图1. 过渡金属催化芳基羧酸参与的转化  

（来源：Org. Lett.）  

首先，作者以苯甲酸氰基（苯基）甲基酯（1a）和2,6-二甲氧基苯甲酸（2a）为模板反应底物，通过对催化剂、配体、溶剂，添加剂等参数的筛选，最终确定以醋酸钯为催化剂、6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶（L1）为配体、七氟丁酸（HFBA）为添加剂、三氟甲苯（PhCF₃）为溶剂、100^oC空气条件下反应24小时可使目标产物2,4,5-三取代噁唑的收率达到最佳。在此条件下，作者首先对酯基取代的腈类底物普适性进行考察（图2），结果表明：当R¹为不同电子性质取代的苯基、杂环芳基及烷基，均能以优异的收率生成相应的噁唑目标产物（3a-3l）；当R²为含有各类推、吸电子基取代（-OMe, -Cl, -Br, -CF₃, -NO₂）的苯基，也能很好地被兼容（3m-3q）。在最优反应条件下，萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、甲基、苯丙基取代的羧酸酯腈底物均能生成相应噁唑目标产物（3r-3w）。值得强调的是，该转化能够以优异的收率扩大到5 mmol，目标产物3a的结构也进一步得到X-ray单晶衍射的确认。  

图2. 生成噁唑目标产物酯腈底物的拓展  

（来源：Org. Lett.）  

随后，作者对芳基羧酸底物的普适性进行探究（图3）。实验结果表明：该催化体系仅适用于富电子基取代的芳香羧酸底物。这一结果可能与质子酸条件下吸电子基取代的芳香羧酸难以发生脱羧反应历程有关。标准反应条件下，多取代的甲基、异丙基及甲氧基苯甲酸底物能以36%-73%收率生成相应的噁唑产物（4a-4h）。值得一提的是，各类杂环取代的芳基羧酸包括吡啶、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩及吲哚取代的芳香羧酸也能以较优的收率生成相应的噁唑产物（4j-4n）。  

图3. 生成噁唑目标产物芳基羧酸底物拓展  

（来源：Org. Lett.）  

将酯腈反应底物换成酰胺腈底物，通过优化反应条件能以优异的收率生成相应的2,5-二取代咪唑产物（图4）。实验结果表明：相较于吸电子基取代的反应底物，推电子基取代的酰胺腈具有更优异的反应活性（6e-6l）。标准反应条件下，卤素取代基及强吸电子基-CN、-CF₃，-NO₂也能够很好地被兼容（6f-6l）。呋喃基、噻吩基、萘基、烷基和环烷基取代的酰胺底物也显示出了优异的反应活性（6m-6u）。该反应同样能以优异的收率扩大到克级反应规模。X-ray单晶衍射进一步证实：目标产物的结构为2,5-二取代的咪唑产物，而非2,4-二取代的咪唑。  

图4. 酰胺取代乙腈底物拓展  

（来源：Org. Lett.）  

为了证实该转化的实用性，作者开展了一系列衍生化转化（图5），如目标产物噁唑中的甲氧基在氯化铝的作用下可发生解离生成相应的二酚衍生物；带有卤素取代的噁唑产物可通过后续的偶联反应生成结构复杂的多环化合物。值得指出的是，该合成方法可适用于治疗骨髓纤维化药物莫利替尼的后期衍生化，生成相应的含有2,5-二取代咪唑骨架的产物。  

图5. 该转化的合成应用  

来源：Org. Lett  

最后，作者对该转化可能涉及的反应机理进行了初步的探究（图6）。在标准反应条件下，通过加入1 mL水，可生成相应的酮中间体。在三氟醋酸铵存在的条件下，该酮中间体可顺利地环合生成相应的咪唑产物。竞争实验表明：推电子基取代的酰胺腈底物具有更为优异的反应活性。自由基捕捉实验进一步证明：该转化不涉及自由基的反应历程。  

图6. 机理研究  

来源：Org. Lett  

基于以上实验结果和相关的文献报道，作者提出了该转化可能的反应机理（图7）。首先，金属钯物种A和芳基羧酸发生配体交换生成相应的金属中间体B，该中间体经历脱羧历程生成相应的芳基钯物种C；随后，该物种C与腈类底物中的氰基发生配位，并进一步发生碳钯化历程生成相应的亚胺钯中间体E，然后经历质子解生成亚胺中间体F；该中间体异构成烯胺中间体G并进一步发生分子内的亲核加成/脱水的反应历程，生成最终的2,4,5-三取代噁唑产物及2,5-二取代咪唑产物。  

图7. 可能的反应机理  

（来源：Org. Lett.）  

总结：陈久喜课题组成功地实现了Pd(II)催化芳基羧酸与官能化脂肪腈的脱羧加成/环合反应，为2,4,5-三取代的噁唑及2,5-二取代咪唑化合物的制备提供了新的合成策略。该合成方法可顺利地扩大到克级规模，能够应用于具有治疗骨髓纤维化功效药物莫利替尼的后期衍生化，进一步证明该合成方法具有潜在的实用性。