靶向丝/苏氨酸蛋白磷酸酯酶PPPases家族的抗肿瘤小分子药物的设计策略

在众多的蛋白翻译后修饰过程中，磷酸化修饰占据举足轻重的地位，该过程主要由蛋白激酶（负责磷酸化底物蛋白）和蛋白磷酸酯酶（负责去磷酸化底物蛋白）调控。磷酸化调控主要发生在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基上，该调控的异常时常在肿瘤等众多疾病中发生。近几十年来，靶向蛋白激酶的小分子开发如雨后春笋般蓬勃发展，不少药物已进入市场应用。而与此形成鲜明对比的是，靶向蛋白磷酸酯酶的小分子却鲜有报道，且该类靶点一度被认为是不可成药靶点。最近几年，随着诺华公司开发的TNO155（蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂）、Genaera生物制药公司开发的trodusquemine（蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制剂）等蛋白磷酸酯酶抑制剂成功进入临床研究，蛋白磷酸酶又重新回到科学家的视野。

图1. 靶向蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶的抑制剂研究进展

PPPases（phosphoprotein phosphatases）家族属于丝/苏氨酸蛋白磷酸酶，主要由PP1、PP2A、PP2B、PP4、PP5、PP6、PP7七个亚家族组成。PPPases家族负责细胞内90%的丝/苏氨酸去磷酸化事件，在细胞的正常生理活动中起到重要的作用。设计小分子来调控PPPases的活性，对肿瘤具有治疗意义，应用前景广阔。

近日，中国药科大学尤启冬教授、王磊副教授针对靶向丝/苏氨酸蛋白磷酸酯酶PPPases家族的抗肿瘤小分子药物的设计策略进行了系统性综述，发表在药物化学领域顶级期刊J. Med. Chem.上。中国药科大学药学院张秋月博士生为论文的第一作者。该文对PPPases的结构特点和肿瘤相关的生理功能进行综述，重点对当前PPPases小分子调控剂的研究进展进行了详细的介绍，同时提出了PPPases调控剂的开发策略，并对PPPases小分子调控剂在肿瘤治疗中潜在的应用价值和发展前景进行了展望。

图2. 靶向丝/苏氨酸蛋白磷酸酯酶的抗肿瘤小分子药物的设计策略

本文聚焦于通过小分子对丝/苏氨酸蛋白磷酸酶PPPases家族的调控，对其结构特征和肿瘤相关生物功能进行综述，并对当前报道PPPases调控剂的结合模式和作用机制进行了详细的分析与总结，为后续PPPases调控剂的开发提供了新的思路和策略。其中，PP5为结构特殊的共伴侣蛋白分子。

近年来，中国药科大学尤启冬教授、王磊副教授围绕“分子伴侣及共伴侣系统”开展靶向创新药物的研究，在分子伴侣介导的蛋白-蛋白相互作用抑制剂方向取得多项成果，为基于分子伴侣系统的药物研发提供了研究思路（相关成果：Sci. Adv., 2019; Acta. Pharm. Sin. B, 2020; J. Med. Chem., 2020; J. Med. Chem., 2019; Med. Res. Rev., 2021; Eur J Med Chem, 2021.）。