高效合成三氟甲基胺类的极性反转策略

有机化合物分子中引入含氟官能团，可以在一定程度上改变原分子的亲脂性、溶解度、分子构象以及代谢活性。因此，含氟有机物在农用化学品和医药分子设计中具有举足重轻的地位。目前，在商品化的药物分子中，至少有40%的分子含有F元素，超过80%的药物中含有N元素；然而，将N和F元素很好地结合在一起的三氟甲胺基（-NCF₃），却极少出现在药物分子中。这主要是因为至今还缺乏高效温和的方法合成含有-NCF₃官能团的化合物，并且该类物质的纯化也存在着一定的难点（Figure 1）。最近，来自德国亚琛工业大学的Franziska Schoenebeck课题组报道了一种极性反转策略，通过稳定易得的(Me₄N)SCF₃高效合成三氟甲基胺类化合物。

Figure 1. 三氟甲基胺类的合成策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

近年来，有些报道通过胺、腈或者唑类化合物与亲电型或者自由基型的含氟试剂反应，得到三氟甲基胺类化合物，但是这类方法普遍需要有毒试剂和苛刻的条件，对官能团的容忍性不高。另一方面，作者课题组通过计算发现，在相同构象的药物分子中，N-CF₃比N-CH₃具有更高的logP；并且N-CF₃取代的沙星类药物及其三氟甲胺基化的类似物具有相同的抗菌活性。因此，他们发展了一种方法，以二级胺为底物，快速选择性的合成了具有多种官能团取代的三氟甲基胺类化合物（Figure 1）。

Scheme 1. 硫代氨甲酰氟的生成及其反应性。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者课题组之前发展了一种芳基（拟）卤代物与空气中稳定的(Me₄N)SCF₃试剂反应制备C-SCF₃类化合物的方法。再进一步的底物探索中，他们发现(Me₄N)SCF₃与N-甲基苯胺在甲苯中室温反应可以得到一类鲜见文献报道的结构新颖的产物：N-甲基-N-苯基硫代氨甲酰氟（Scheme 1）。之后，他们对这一意料之外的产物的化学反应性质进行了研究。首先，作者猜测(Me₄N)SCF₃在乙腈中发生氟消除，得到亲电性的F₂C=S，其与胺反应的可以得到硫代氨甲酰氟。但是，(Me₄N)SCF₃在乙腈（或者添加水）中并没有得到F₂C=S，并且(Me₄N)SCF₃与三级胺和三烷基膦不反应。接下来的研究表明，对于含氧的亲核试剂，(Me₄N)SCF₃可以与苯酚反应，得到硫氮碳酸酯；甚至亲核性很弱的醇（如三氟乙醇、六氟异丙醇），也可以得到类似产物；但是酚盐，仅仅能得到痕量的产物。

Table 1. 底物普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Tyrra等人曾经报道了AgF可以促进二甲基甲酰氟转变为三氟甲基胺类化合物，因此，作者接下来也希望此方法能够适用于原位得到的硫代氨甲酰氟体系中。可喜的是，(Me₄N)SCF₃与N-甲基苯胺在乙腈中反应10 min可以得到硫代氨甲酰氟，体系中直接加入AgF（3 equiv）就可以得到三氟甲基胺目标产物1（Table 1）。进一步拓展底物，无论是缺电子取代的胺，还是富电子取代的胺，都有非常优秀的收率（81-96%）。卤素、酯基、氰基、硝基、酰胺、磺酰基、甲氧基以及杂环类二级胺都能够得到优秀的产率；并且甘氨酸酯和脯氨酸酯也有90%以上的收率。此外，该方法也可以很好地应用在可卡因（20）、可卡因（20）、西地那非（21）、特比萘芬（22）、萘替芬（23）、阿米替林（24）等药物的三氟甲胺基化反应上，这对于药物发现来说意义重大。

—— 小结 ——

Franziska Schoenebeck课题组发展了一种方便、安全、可操作性强的方法制备含有三氟甲胺基官能团的化合物。该方法以空气中稳定的(Me₄N)SCF₃试剂为CF₃来源，二级胺为底物，收率极高，反应后处理简单，具有广泛的底物普适性。最后是个小问题留给读者们思考，文章标题中所用的“极性反转”，是指的哪一步，哪个官能团的极性反转？

Efficient Synthesis of Trifluoromethyl Amines through a Formal Umpolung Strategy from the Bench-Stable Precursor (Me₄N)SCF₃

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 221-224, DOI: 10.1002/anie.201609480

标签： 三氟甲基胺