(+)-Euphorikanin A的首次对映选择性全合成

大戟科植物是生物活性天然产物的重要来源，迄今为止，科学家已从中发现多种具有抗肿瘤和抗病毒等活性的二萜类化合物。如图1所示，Euphorikanin A (1) 是由兰州大学张占欣团队于2016年从甘遂（Euphorbia kansui）的根部分离出来的一种新型二萜类化合物（Org. Lett., 2016, 18, 2844）。从结构上来讲，它具有5/6/7/3-稠合的四环骨架并包含八个连续的立体中心，同时还在羟基取代的 Cα-桥头上具有桥环 [3.2.1]-γ-内酯。值得一提的是，初步研究显示Euphorikanin A对两种人类肿瘤细胞系（NCI-446和 HeLa）表现出细胞毒性。甘遂根是一味传统的中草药，并且近年来有研究表明甘遂根提取物可以重新激活潜伏HIV，这或许为该疾病提供新的治疗方法。此外，张占欣团队还提出了一种生物合成途径，并表明Euphorikanin A很可能是重排的巨大戟烷。

尽管巨大戟烷二萜类化合物已被广泛研究，但目前还尚未报道过Euphorikanin A的全合成。近日，瑞士苏黎世联邦理工学院的Erick M. Carreira教授课题组首次实现了(+)-Euphorikanin A (1) 的对映选择性全合成。该全合成的关键步骤在于SmI₂介导的酮-烯酯环化串联反应（一步法构建两个环）和原位生成的乙烯基锂物种对α-酮内酯的分子内加成（构建B环）。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. (+)-Euphorikanin A 的结构及关键转化。

如图2所示，其逆合成分析如下：1可通过3的分子内加成制备而成，而3又可以通过4的α-氧化来合成。值得一提的是，4的合成关键在于如何构建稠合的[5,5]双环体系，这或许要通过5的极性反转环化串联反应制备，5则可以由环庚烯酮6的aldol-加成得到，而6可从廉价易得的起始原料(+)-3-carene (2)制备而成。

图2. 逆合成分析。

尽管Yamakawa等人先前报道了从 (+)-3-carene (2) 制备6的方法，但是作者对该方法进行了改良以实现大规模的合成（图3）。具体而言，(+)-3-carene (2) 先在-78 °C下进行臭氧化，然后用CeCl₃•7H₂O处理以形成二甲基缩醛，后者无需纯化即可用于下一步。接着，在动力学控制的条件下用 LDA和Me₃SiCl 处理得到烯醇硅醚7，后者在SnCl₄的作用下以三步32%的总收率得到Mukaiyama-Aldol加合物。最后，将该加合物置于回流的乙酸中便可得到目标烯酮6。需要指出的是，该过程仅需两次柱层析纯化，因此能够高效地实现6的大规模合成。

图3. 烯酮6的合成。

接下来，化合物6先与Me₂CuLi进行共轭加成得到烯醇化物，后者与醛8发生Aldol加成反应，以79%的分离收率得到单一的非对映异构体醇9（由NMR确定），随后仲醇经TBS保护以较高的收率 (78%) 得到10。接着，10在 LiHMDS的作用下与氯代二噻烷11进行烷基化，以90%的收率得到单一的非对映异构体12，后者经DDQ氧化得到伯醇13。然而，在柱层析纯化过程中，13很容易形成环状半缩醛，这意味着很难将其氧化成相应的酮醛。事实上，如果将未纯化的伯醇直接进行Parikh-Doering氧化，就能以两步45%的总收率获得醛14，后者经Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) 烯化反应便可得到单一的非对映异构体——E-烯酯15。接着，在THF中用SmI₂和2当量MeOH处理15，以78%的收率得到单一的产物。NMR光谱分析表明存在乙酯，而红外光谱表明是醇，这意味着已经形成了碳五元环，但不是所需的稠合内酯。此外，NOESY结果与16中 C(3)的构型一致，这似乎不会发生内酯化。因此，作者认为16是经过有利过渡态形成的（图4），并且有两个因素对反应的立体化学至关重要。首先，酮和酯与钐形成螯合物，然后形成环状过渡态。其次，该中间体采用空间相互作用最小的构象。

图4. 酮-烯酯环化的尝试。

在此基础上，作者尝试使用非对映异构的 Z-烯酯来进行酮-烯酯环化反应以产生C（3）处互补的立体化学。具体而言，醛14通过 Still-Gennari烯化反应，以76%的收率得到环化前体——Z-烯酯17（图5），后者经SmI₂、MeOH/THF处理，以极好的收率（89%）分离出单一的产物18，且NMR分析表明存在γ-内酯。

图5. Z-烯醇的自由基环化。

随着一步成功安装两个环，Euphorikanin A (1) 全合成的剩余挑战是如何构建B环以及在A环中引入双键。如图6 所示，18在乙腈水溶液中经PIFA处理（脱除二噻烷），以极好的收率 (95%) 得到醛19，后者经Ramirez烯化反应形成1,1-二溴-烯烃20。接着，20在n-Bu₄NF的作用下进行脱保护，以90%的收率得到中间体仲醇，后者经Martin’s sulfurane处理便可得到21及其区域异构烯烃（可分离）。随后，作者根据Tanino和Myashita开发的方法（即Me₂CuLi、I₂）处理21，以74%的收率得到乙烯基碘化物22。尽管产物22中含有少量相应的Z-乙烯基溴化物和二甲基衍生物，但是它们不影响后续的转化。22与Davis试剂反应实现α-羟基化，然后经Dess-Martin氧化便可得到α-酮内酯23。然而，在iPrMgCl•LiCl或Nozaki-Hiyama-Kishi 条件下处理23没有实现卤素-金属交换。幸运的是，在-78 °C的Et₂O中用t-BuLi 处理乙烯基碘23能形成乙烯基锂中间体，后者对α-酮内酯进行化学选择性的分子内加成，最终以40%的收率合成(+)-Euphorikanin A (1)，并且所有的分析数据（¹H NMR、¹³C NMR、HRMS、IR、[α]_D）均与天然产物报道的数据一致。

图6. (+)-Euphorikanin A (1) 的全合成。

总结

Carreira教授课题组从 (+)-3-carene (2)出发，总共经19步实现了(+)-Euphorikanin A (1)的首次对映选择性全合成。其核心步骤包括SmI₂介导的酮-烯酯环化串联反应（一步法构建A环和γ-内酯）和原位生成的乙烯基锂物种对α-酮内酯进行的化学选择性分子内加成（构建B环）。该合成路线首次实现了不寻常且高度官能团化的 Euphorikanin 骨架的构建，对该家族其它多环二萜类化合物的合成具有重要的借鉴意义。

Enantioselective Total Synthesis of (+)-Euphorikanin A

Moritz J. Classen, Markus N. A. Böcker, Remo Roth, Willi M. Amberg, Erick M. Carreira

J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 8261–8265, DOI: 10.1021/jacs.1c04210

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