在有机合成中，我们经常需要知道化合物的相对酸性强度。例如，在进行很多拔氢反应前，我们需要首先知道该化合物的pKa值，再来选取合适强度的碱。对于这类情况，我们会查询常用官能团的pKa表，推测底物的pKa值。但对于更复杂的情况，比如图一化合物中存在两个类似的酸性位点，哪个位点的酸性更强，会被优先拔氢呢？H-1还是H-2？
图一. 不同酸性位点烷基化的区域选择性本次QM小课堂我们给大家介绍一种方法：利用静电势能图（Electrostatic Potential Map），来评估分子内不同基团的酸性强度。
静电势能，是指分子与一个正的点电荷之间相互作用的能量。由于分子本身存在着一定的电荷分布，比如说有孤对电子的地方带负电荷，而有酸性的氢原子的地方带正电荷，所以，当一个正的点电荷，移动到分子内带正电荷的区域时（亦即缺电子区域），就会产生巨大的排斥，得到正的静电势能；移动到分子上带负电荷的区域时（亦即多电子区域），则会产生强烈的吸引，得到负的静电势能。这其中的理论基础，就是大家所熟悉的同性相斥、异性相吸的库仑定律。
若一个氢原子附近的静电势能越高，说明该区域更缺电子，这个氢原子更易解离。这是我们通过QM 计算分子的静电势能，进而预测相对酸性强度的理论依据。以下面几种羧酸为例，计算它们的静电势能，其中静电势能最大值（ESP Max）即反映了分子中羧基氢原子的解离能力，将这些计算值与实验测得的pKa相对比（图二），可以发现静电势能最大值越高，则pKa越低，意味着该羧基氢原子解离能力更强，酸性更强。
图二. 常见羧酸与静电势能最大值的线性关系图搞清楚官能团酸性和静电势能之间的关系后，再回到前面提出的烷基化问题。由于此时一个分子内含有两个酸性基团，我们就需要进一步比较两个基团的静电势能值。
通过计算得到底物分子的静电势能图后（图三），可以看到H-1处的静电势能（228 kJ/mol）明显大于H-2处的静电势能（198 kJ/mol），说明H-1的氢原子酸性相对更强，更容易被拔氢产生氮负离子，进而发生烷基化反应。而实验结果的确是以高产率得到了H-1烷基化的产物，验证了QM的计算结果。
图三. 底物分子的静电势能图注：静电势能图是将分子各个位点的静电势能映射到分子形状表面总结一下，通过QM计算我们可以得到分子的静电势能图，从而预测出分子内各基团的相对酸性强度，这对于选择合适强度的碱拔氢，或是进行基团保护，以及预测后续反应的区域选择性都有很大的帮助。 必须要说明的是，静电势能图仅适用于预测分子的相对酸性强度。要准确预测分子在亲电或亲核反应中的反应活性，我们还是应该计算分子轨道，观察HOMO与LUMO的分布、能级等。 这个杂环分子的H-6或H-7都有可能被丁基锂拔氢。根据图中所示的静电势能值，我们就能判断哪个位点会被拔氢生成频哪醇硼酯了！
温馨小提示：
接下来的两个章节，我们会介绍如何运用前三章所学的内容，为多取代杂环分子设计合适的合成路线。敬请期待！
参考文献：
[1] Warren J. Hehre (2003). A Guide to Molecular Mechanics and Quantum Chemical Calculations. Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc.
[2] Spartan’18 Tutorial and User’s Guide (2019). Irvine, CA, USA:Wavefunction, Inc. p116 - p118
[3] S. Liu & L.G. Pedersen, J. Phys. Chem. A. 2009, 113, 3648
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