微流控设备提醒—“该吃药了”

药物依从性（medication adherence），简单点说就是指患者按医嘱服药，这看起来似乎很容易，不就是按时吃药吗？然而，事实却远比想象的复杂，药物依从性既是一个医学问题又是一个社会学问题，有时候，“没好好吃药”和“没有好药”一样影响着治疗效果。特别是在需要长期服药的慢性病患者中，大约有一半人不按医嘱服药，这导致全球范围内不良后果和死亡率的升高，据估计每年造成的损失高达3000亿美元。2002年，发表于JAMA 的一篇文章认为“许多为改进药物依从性而进行的研究成效甚微”。2003年，世界卫生组织（WHO）报告称“提高药物依从性干预的有效性可能比改进任何特定医疗方法都重要”。可见，“按时吃药”不仅事关患者健康，更是具有广阔市场前景的医学研究热点。

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患者不按医嘱服药的原因多种多样，比如害怕打针，药味太苦，或者干脆忘掉了，而提高药物依从性是涉及患者、家属、医疗团队和其他参与者的复杂工程，需要多方面的密切配合。近日，IBM欧洲研究中心的Emmanuel Delamarche 博士团队在Angew. Chem. Int. Ed.上撰文，系统地总结了用于即时诊断（point-of-care diagnostics）的毛细管微流控技术（capillary microfluidics）在药物依从性监测方面的研究进展。他们认为，毛细管微流控设备可以通过体液分析评估药物依从性，这类设备具有自供能、样本需求量少、分析快速、简单易用、功能多样、成本低廉、保质期长等优点，还可以产生可视化结果，通过肉眼或便携式电子设备（如智能手机、平板等）的摄像头即可判断。这些优点使得毛细管微流控技术能够提供治疗过程中药物依从性的关键数据，帮助患者提高药物依从性（图1）。

图1. 增强药物依从性的毛细管微流控技术。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. 

在过去的二十年里，应用于即时诊断的微流控技术已取得了巨大的进展。为此，作者在文中列举了一些具有代表性的毛细管微流控设备。其中一类是基于生物发光共振能量转移（bioluminescent resonance energy transfer，BRET）设计的，能够用于检测血液中的治疗性药物（如甲氨蝶呤、茶碱和奎宁等，图2a）。具体而言，当检测设备未接触药物时，其特定荧光团（红色）与临近蛋白质受体（BP）通过分子内配体结合使得荧光素酶的生物发光减弱（有效BRET过程）。而待检药物的存在会取代特定荧光团与蛋白质受体的结合，从而导致荧光素酶发射短波长光（蓝色），并且其产生的光信号能够被数码相机和特定试纸所捕获。值得一提的是，这类装置还包含基于比色分析的纸片微流控装置（图2b）、表皮微流控汗液检测器（图2c）以及纸片微流控电化学检测装置等（图2d、2e）。

图2. 移动健康诊断示例。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. 

鉴于抗病毒药物、抗生素、免疫抑制剂治疗或化疗药物均要求患者严格遵医嘱服药，在这种情况下，侧向层析检测法（lateral flow assay）具有独特优势。例如通过侧向层析法检测艾滋病患者尿液中的抗艾滋药物替诺福韦（Tenofovir，图3a）。急诊科经常需要对收治的患者进行常见滥用药物的快速检测，这方面毛细管微流控装置有用武之地，比如图3b所示的商业化一次性毛细管微流控装置，仅需一个微型荧光阅读器，便可在15分钟内检测出患者尿液中多达11种常见滥用药物。另一个经典例子是商业化的Medimate Minilab 微流控芯片，它含有毛细管微通道和电极，通过电泳来检测多种精神病治疗药物的活性成分——锂（图3c）。

图3. 用于药物依从性和治疗药物监控的侧向层析检测和毛细管微流控技术。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. 

在介绍完相对简单的毛细管微流控和标准侧向层析检测技术之后，他们还总结了近年来发展的整合更多高级功能的毛细管微流控装置（含毛细管阀、毛细泵等微型液体置换和控制零件）。例如，集成型毛细管微流控装置通过化学发光免疫分析法，仅需微量样品就可以“一步分析”检测药物，其相关信号都可以通过一个小型手持适配器或智能手机获得（图 4）。

图4. 毛细管功能元件及应用与毛细管微流控芯片实例。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

近年来，随着数字诊断平台和智能手机图像识别技术的发展，编码生化分析（Encoding biochemical assays）已经成为微流控技术中的活跃研究领域。通常情况下，它具有以下用途：（1）识别多重分析中不同的生物标记物；（2）添加诸如制造细节、校准数据、云服务器链接等信息；（3）执行算法纠错；（4）出于隐私原因隐藏某些测试结果；（5）赋予每一次化验结果唯一的ID，以作为防伪措施。作者在文中还列举了基于聚二甲基硅氧烷（PDMS）材料的微流控芯片上设计的矩阵式二维码（QR codes）。此外，还有一种微流控装置以醋酸纤维素膜为材料，上面设置阴性对照抗体并能够产生二维码，接着通过手机应用程序便可读取二维码信息，并将其传输到安全的服务器（图5）。

图5. 含二维码信息的微流控装置。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. 

总之，药物依从性问题仍然是医疗保健领域最大的问题之一，这意味着改进相关技术将对患者的治疗效果和医疗费用产生积极影响。需要指出的是，目前，直接检测患者体液中的药物成分是评估药物依从性的最准确技术，并且能提供有关药物剂量和安全性的直接信息。因此，结合智能手机读取数据的微流控生物分析为病人用药监测的改进提供了很好的机会。智能化、集成化、多功能化的商业毛细管微流控装置也会逐渐进入寻常百姓家。作者相信在不远的将来，慢性病患者的用药监控可以通过聊天机器人定期与患者交流，基于毛细管微流控装置获取的数据给患者打分，以评估是否应该服药了。也就是说，“按时吃药”或许成为更加精准、合理、科学的医疗健康事业。