Boc2O参与的羧酸与非亲核含N杂环胺类的缩合

酰胺键作为一种重要的官能团，广泛存在于天然产物，蛋白质等物质中。迄今为止，有很多关于酰胺键形成的报道。然而，方法学上关于羧酸与含氮芳族杂环（如吲哚，吡 咯，吡唑和咔唑），内酰胺或者苯胺等底物直接缩合的报道很少，主要原因是由于这些底物中氮上的孤对电子离域，造成底物的亲核性降低。

为了解决这个问题，可以考虑用化学计量比的强金属碱如n-BuLi或NaH拔掉N-H键上的氢原子，去质子化，再与活化的羧酸衍生物（例如：酰氯或活性酯） 发生缩合反应。例如，Snider报道了用对硝基苯酯作为酰化试剂，色氨酸衍生物上进行N酰基化。最近，Sarpong发现试剂羰基唑可以高度化学选择性 对吲哚和噁唑烷酮N-酰化。

我们选择试剂二碳酸二叔丁酯（Boc₂O）来对羧酸与亲核性低的含氮化合物直接缩合进行研究。主要基于以下考虑：在Boc₂O和 4-（二甲基氨基）吡啶（DMAP）存在下，一方面，含叔丁氧羰基（Boc）保护基的含氮化合物（包括吲哚，吡咯和内酰胺）可以与酸先生成N-Boc-二 甲基氨基吡啶鎓离子和裸露的叔丁醇阴离子，然后再进行缩合。另一方面，羧酸与伯胺，苯胺，氨，醇或酚生成相应的混合酸酐，然后再参与缩合。

在Boc₂O和DMAP存在下，上述反应能顺利进行，我们推测Boc参与活化羧酸形成混合酸酐2或N-酰基二甲基氨基吡啶鎓离子3，同时作为活化试剂，活化亲核性低的含氮化合物（Scheme1）。同时竞争性反应在含叔丁氧羰基（Boc）保护基的吲哚7和/或叔丁酯8分别与吲哚阴离子和N-Boc-二甲基氨基吡啶鎓离子5，或叔丁醇盐和混合酸酐2，或N-酰基二甲基氨基吡啶的反应离子3之间发生。文献调研发现，Boc参与的缩合反应底物大多是亲核含氮化合物，还没有关于非亲核含氮底物的报道。在这里，我们报导一种新颖适用的方法，该反应在没有金属参与的温和条件下，Boc₂O参与的羧酸与含氮芳香杂环，内酰胺，恶唑烷酮和苯胺等直接缩合。

基于上述结果，我们对反应机理进行推测（Scheme2）。认为DMAP作为亲核试剂进攻Boc₂O，得到N-Boc-二甲基氨基吡啶鎓离子5，同时产生裸露的叔丁醇阴离子4，其夺取羧酸15上的质子，得到羧酸阴离子16，16与5发生加成消除反应，得到混合酸酐2。紧接着DMAP环上的氮原子亲核进攻2的羰基碳原子，产生N-酰基二甲基氨基吡啶鎓离子3和裸露的叔丁醇阴离子4。此时，4夺取非亲核含氮化合物17上的质子，得到亲核性更强的阴离子18和叔丁醇。最后，阴离子18进攻3上的酰基碳，加成消除得到缩合产物酰胺。在整个过程中。含氮化合物17起到双重活化作用，通过转化得到的N-酰基-二甲基氨基吡啶鎓离子3和裸露的叔丁醇阴离子4夺取N-H上的质子后的中间体活化羧酸。选择性形成酰胺，且避免产生竞争反应的关键在于三个酰基供体2,3和5中3的活性最高，这是由空间以及电子原因造成的。根据Table 1中的一系列实验结果，我们认为碱的作用（2,6-二甲基吡啶）主要是作为质子捕获剂，防止DMAP的质子化（Scheme2b）。

The Boc₂O/DMAP/2,6-lutidine system played acrucial role in the in situ dual activation of both carboxylic acids as the N-acyldimethylaminopyridinium ion and of non-nucleophilic nitrogen compounds through the generation of the corresponding anion with naked t-butoxide.

Procedure:

A 10 mL threaded Pyrex test tube equipped with a magnetic stirring bar, a rubber septum, and argon inlet needle was charged with Boc₂O (223 mg, 1.02 mmol). A solution of mono-methyl succinate (9a) (54.0 mg,0.409 mmol), indole (1) (120 mg, 1.02 mmol), DMAP (2.5 mg, 0.02 mmol), and 2,6-lutidine(4.7μL, 0.04 mmol) in MeCN (0.9 mL) were added to the test tube at room temperature. Then, the reaction mixture was warmed to 28°C by water bath. After stirring at 28°C for 24 h, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude oil, which was purified by silica gel columnchromatography (hexanes/AcOEt = 5:1) to give N-acylindole 10a(87.1 mg, 0.377mmol,92%)

总结，我们发现在Boc₂O/DMAP/二甲基吡啶存在下，羧酸与各种非亲核性含N杂环如吲哚，吡咯，吡唑，咔唑，内酰胺和恶唑烷酮可以直接缩合。此外，底物可以拓展到苯胺。Boc₂O/DMAP /2,6-二甲基吡啶体系在原位双重活化中起到关键作用，将羧酸活化为N-酰基二甲基氨基吡啶鎓离子和裸露的叔丁醇阴离子作碱产生相应的阴离子形成的非亲 核性含氮化合物。该方法操作简单，且该缩合反应不需要用金属碱夺取含氮亲核试剂上的质子氢，形成相应的阴离子和将羧酸活化为酰卤或酯。

J. Org. Chem., 2016, 81 (22), pp 11444–11453

DOI: 10.1021/acs.joc.6b02097