1,2,3-三氮唑是药物化学中的常见骨架，具有该结构的化合物往往呈现广泛的生物活性。1,4-取代的1,2,3-三氮唑作为基本的药效团，具有多功能性 (图1)：它可以作为特定功能基团的生物等效替代物；作为分子支架，它调节其他药效基团维持活性构象；可以作为药效基团原件的链接单元；基于其对蛋白酶的稳定性，发挥拟肽作用；在多种情况下作为连接子发挥作用，比如作为PROTACS的连接子；药物载体的连接子；靶向结合物或者探针的连接子等等[1]。
1,2,3-三氮唑结构一般通过传统的[3+2]环加成反应，以及近些年由Sharpless教授提出的Click chemistry (图2) 构建。两种方法都需要叠氮化合物作为起始原料，而叠氮基为高活性官能团，常具有剧毒和易制爆的特性，因此，安全制备和使用叠氮化合物至关重要。2019年，中科院上海有机所的董佳家和K. Barry Sharpless在Nature上发表了一种安全高效制备各种叠氮化合物的全新方法，并将其用于Click反应，构建含上千个分子的化合物库 (图3) [2]。
文中介绍的磺酰氟类化合物FSO2N3 (氟磺酰基叠氮)，表现出对于一级胺官能团异乎寻常的叠氮转移反应性。相对于传统的叠氮转移反应，该反应呈现诸多优点，如：室温即可以进行，反应底物是化学计量 (1:1)的，短时高效转化，方法适用于所有的一级胺，包括叔丁基伯胺都可以实现接近化学计量转化。本节QM小课堂，我们就该叠氮转移反应进行学习探讨。
我们知道，叠氮基团是两性基团，其亲电性使胺作为亲核试剂的叠氮转移反应成为可能。我们需要判断胺基的亲核进攻发生在叠氮的哪个氮原子上。(图4)首先计算磺酰氟化合物的LUMO和LUMO map (见微信公众号第1章-亲核反应中LUMO计算的应用)，结果如图5所示。可以看到三个N原子的LUMO lobe N-3 > N-2 > N-1，而LUMO map清晰的显示出N-3比N-2更容易被接近，因此胺的亲核进攻更倾向于发生在N-3上。这与2014年发表在Tetrahedron Letters的《Mechanistic studies on the diazo transfer reaction》文章阐述的15N同位素标记实验的结果一致[3]。图5 磺酰氟叠氮的LUMO和LUMO map示意图下面我们开始建立这个反应的计算模型。文章中的实验结果表明，水在这个叠氮转移反应中起到了一个关键的作用。在前期大量QM计算的基础上，我们认为胺基对叠氮加成是一个分步机理，而非协同机理 (图6)。首先胺进攻磺酰氟叠氮的N-3，接下来通过一个水分子参与的七元环过渡态，将一个氢原子转移到磺酰氟叠氮的N-1原子上。
我们首先建立胺基进攻步骤的QM计算模型。经过前期计算分析，我们发现在这样的一个模型中，水的参与至关重要。胺的氮原子直接进攻磺酰氟叠氮的N-3原子，在没有水参与的情况下活化能大于20 kcal/mol。而在这个模型中加入一分子水，通过分子间氢键作用来同时稳定叠氮和胺，将N-N键的距离变化设定为从彼此间无相互作用的2.4 Å到足以形成共价键的距离1.5 Å，步长0.1 Å。计算结果表明水分子的参与能够大大降低该步的活化能，其能垒只有不足5 kcal/mol (图7-1)。
接下来，我们以N-N键成键后，最低能量的结构作为接下来氢原子转移步骤的起点，计算这一步的活化能。结果表明该步的活化能也只有约15 kcal/mol，在室温下同样能够顺利发生(图7-2) [4]。
图7-2 经由水分子中继的氢原子转移的势能变化曲线我们分别选取两个过程中能量最高点的结构，选择Transition State Geometry计算更加精确的过渡态能量，同时通过频率分析计算过渡态的虚频。结果表明两个过渡态结构均只有一个虚频，分别为136 cm-1和1280 cm-1，见图8。虚频相对于红外波谱中能观测到的各种分子振动的频率，并不是一个真实存在的频率。我们可以将其看做反应过渡态的结构，在向其能量最低状态运动的趋势，而将这个趋势近似为简谐运动时，所得到的频率即为虚频。当虚频只有一个时，我们可以认为在该点上的运动趋势仅有一组，即分别向着两个能量最低的状态运动 (起始物和生成物)，这意味着计算出的过渡态是合理的。
图8 胺基进攻叠氮N-3原子和氢原子转移步骤的过渡态结构及虚频
136 cm-1 (左) 1280 cm-1 (右)我们接下来计算第二步，即磺酰氟叠氮的N-N键断裂，以及第二个氢原子通过水分子，转移到磺酰氟叠氮N-1原子上的过程。经过计算，在没有水分子参与的时候，叠氮基团无法捕获到氢原子，导致反应无法发生。而在水分子参与其中时，这样一个过程的活化能约为20 kcal/mol。这一步具有整个反应历程中最高的能垒，说明这一步是整个反应的决速步 (Rate Limiting Step)。对过渡态结构进行频率分析同样只得到了一个虚频，为239 cm-1，证实了这样一个过渡态的合理性 (图9)。
图9 磺酰氟叠氮N-N键断裂，氢原子转移并生成终产物的势能变化曲线
我们将起始物种的相对能量设为零，得到的反应中间体及过渡态的能量绘制在一张图中，即得到了这个叠氮转移反应的势能剖面图，如图10所示。我们可以看到，反应的各个分步的能垒都很低，产物具有最低的能量，并且最后一个步骤的逆向过程会有约有30 kcal/mol的能垒，这样的差值意味着整个反应进程在室温下是不可逆的[4]。
这个例子展示了一个通过QM计算来推测反应历程的完整过程。首先，我们根据经验得出可能的机理和分步反应的第一个过渡态，并通过活化能计算得到该步反应的势能变化曲线，并通过频率分析的手段，验算虚频对过渡态的合理性进行进一步的确认。接下来我们以该过渡态产物的构型出发，重复上述这一过程，直到反应的过渡态能够导向最终产物，同时也再一次指出水在反应中的重要作用。这为我们系统的研究反应机理提供了一个得力的手段，希望大家能从这个例子中得到借鉴，并应用到自己的工作中去。
大家都知道，二氧化碳和水反应会生成碳酸，一个常见但不可或缺的反应。那么你知道在一分子碳酸形成过程中，有几个水分子参与么？[5][6][7]
参考文献
[1] Jiang, X.; Hao, X.; Jing, L.; Wu, G.; Kang, D.; Liu, X.; Zhan, P. Expert Opin Drug Dis 2019, 14 (8), 779–789.
[2] Meng, G.; Guo, T.; Ma, T.; Zhang, J.; Shen, Y.; Sharpless, K. B.; Dong, J. Nature 2019, 574 (7776), 86–89.
[3] Pandiakumar, A. K.; Sarma, S. P.; Samuelson, A. G. Tetrahedron Lett 2014, 55 (18), 2917–2920.
[4] Young, D. C. Computational Chemistry: A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems, 2001.
[5] Nguyen, M. T.; Raspoet, G.; Vanquickenborne, L. G.; Duijnen, P. T. V. J Phys Chem A1997, 101 (40), 7379–7388. (Molecular Orbital Model: water self-catalysis, n = 3)
[6] Lam, R. K.; England, A. H.; Sheardy, A. T.; Shih, O.; Smith, J. W.; Rizzuto, A. M.; Prendergast, D.; Saykally, R. J. Chem Phys Lett 2014, 614, 282–286. (First Principle Molecular Dynamic Model and x-Ray Absorption Spectroscopy: hydration number = 3.17)
[7] Lindskog, S. Pharmacol Therapeut 1997, 74 (1), 1–20. (Zn++ catalysis, n = 1)
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