QM魔法小课堂22—利用QM探究Menke Nitration的反应机理

硝化反应是有机合成化学中常见的反应，目前常用的硝化方法很多。Menke Nitration最早由Menke于1925年报道^[1]，是指用硝酸铜和乙酸酐条件对芳香族化合物的硝化，目前文献报道的反应机理如图1所示^[2]。

根据这种假设，我们提出了如下两种可能的反应机理 (图2)。首先，硝酸铜与乙酸酐反应生成中间体AcONO₂。Path 1是中间体AcONO₂与苯环进行亲电取代反应，之后H⁺离去形成产物并失去一分子乙酸。Path 2则是直接通过分子内氢键形成六元环过渡态一步得到产物。

我们分别选取两个过程中能量最高点的结构TS1和TS2，选择Transition State Geometry计算更精确的过渡态结构和相对能量。计算结果表明TS2的能量要比TS1低7.09 kcal/mol，TS2分布比例达到了100% (图4)。这可能是由于氢键的存在进一步稳定了TS2结构，降低了其能量。

接着，我们选取结构TS2进一步计算红外振动，结果表明该结构有且只有一个虚频 i412 cm^-1 (图5)^[5]，这进一步支持了TS2为Menke Nitration的反应过渡态。由此我们认为Menke Nitration是AcONO₂和芳环反应经过一个六元环过渡态的硝化机理。

图5. 反应能量变化曲线，TS2过渡态及IR计算摘要

然后我们分别选取两个过程中能量最高点，选择Transition State Geometry计算得到过渡态TS6和TS8（图8）。在气相环境下两者相对能量差值约为4.31 kcal/mol。

由于Menke Nitration是发生在醋酸体系中，所以气相计算结果与实验结果不一致，需要选择非气相环境进行计算 (表1)。计算表明选择Polar solvent结果更为准确，与我们的实验结果3:1非常接近。这也进一步验证了我们猜想的Menke Nitration过渡态是AcONO₂和芳环反应经过一个六元环过渡态的硝化机理。

这一案例展示了我们如何通过QM的计算来分析论证反应机理。首先，我们根据经验给出可能的机理，通过能量变化曲线找到过渡态结构，计算虚频进行确认。同时将计算结果应用到实际案例中，与实验结果进一步比较来验证我们的计算是否正确。这就为我们合理解释反应现象、有效解决合成工作中的实际问题提供了一项有力的新手段，也希望这些分享能为大家带来更多启发。

参考文献：

[1] (a) Menke, J. B. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1925, 44, 141. (b) Menke, J. B. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1925, 44, 269. (c) Menke, J. B. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1925, 44, 270.

[2] Wang, Z. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, volume 2. John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, US, 2009, 1893.

[3] Bordwell, F. G., Garbisch, E. W. Jr. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 3588.

[4] 玻尔兹曼分布函数描述了在热平衡下，分子按能量高低的概率分布。

[5] Spartan '18 Tutorial and User's Guide (2019). Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc. pages 152, 495 & 613. 在量子计算中，过渡态附近的分子振动可以近似为谐振子模型来描述。如下方程所示，振动频率与力学常数 k 除以原子折合质量的开方成正比。力学常数 k 反应的就是势能面沿着特定坐标的曲率 (由能量相对于几何坐标的二阶导数定义)。在第八章中介绍了过渡态理论，过渡态处于势能面上的马鞍点位置。其数学含义是只在反应路径方向上具有极大值，而其他方向都是极小值。在反应路径上过渡态的曲率为负值 (极大值的二阶导数为负)，质量为正值，所以开方后计算频率得到一个虚数，即文中提到的虚频。所以通过有且仅有一个虚频就来确定结构处于鞍点位置，即是我们寻找的过渡态。

[6] Hill, M. E., Tolber, W. E., McDonald, G. J. US Patent 3,799,993, March 26, 1974.