含螺二氢茚骨架的手性螺环配体的应用举例

设计、合成结构新颖、高效的手性配体一直是不对称催化研究的热点之一。在手性配体的设计过程中，配体骨架的选择是非常重要的，由于手性螺环骨架具有刚性较大，不易消旋等优点，因而基于此类骨架手性配体的设计、合成逐渐引起了一些化学家的兴趣。这其中，南开大学周其林院士团队开创性地发展了一系列以螺二氢茚骨架为基础的手性螺环配体（图1），在多种金属催化不对称反应中取得了优异的立体诱导效果。      

图1 以螺二氢茚为主要骨架的手性螺环配体

据研究报道，手性螺环配体及其催化剂不仅在不对称催化氢化、不对称碳-碳键形成、不对称碳-杂原子键形成等多种类型的不对称催化反应中均表现出优异的催化活性和对映选择性，且使得许多原先难以控制对映选择性的不对称催化反应变得可能。

以螺环二膦手性配体为例：2003年，周其林团队报道了多种手性螺环双膦配体7,7'-二芳基或7,7'-二烷基膦基-1,1′-螺二氢茚的合成（图2），它们均以手性螺环二酚为原料，首先在吡啶存在下与三氟甲磺酸酐反应，得到双三氟甲磺酸酯，然后在醋酸钯和1,4-二苯基膦基丁烷（dppb）催化下，与二异丙基乙基胺和二芳基氧膦反应，得到单膦取代产物，随后在二异丙基乙基胺存在下用三氯硅烷还原，得到单膦还原产物，然后重复钯催化与二芳基氧膦偶联和三氯硅烷还原过程，得到手性螺环双膦配体，不同的二芳基氧膦参与反应可以得到不同的手性螺环配体产物。                                                                                                                     

图2 含螺二氢茚骨架的手性螺环配体的合成

反应所用的手性螺环二酚通常是由相应的消旋体经手性拆分得到，文献报道，消旋体可以以间茴香醛为原料，经六步反应得到，其总收率28%（图3）。

图3 含螺二氢茚骨架的手性螺环二酚的合成

螺二氢茚骨架具有C₂对称性，刚性强，且具有稳定性高、易于修饰和改造等特点。最早在2002年，周其林等人设计合成了首例具有螺二氢茚骨架的手性螺环单齿亚磷酰胺酯配体SIPHOS（1a），其在铑催化烯胺衍生物的不对称氢化反应中展现出了优秀的催化活性和对映选择性：

在此基础上，通过对螺二氢茚骨架上的芳环进行修饰或对亚磷酰胺N上的取代基进行改造，所得到的新配体也被成功用于铱催化的烯胺不对称催化氢化、镍催化芳基烯烃的不对称烯氢化，以及镍催化双烯或炔与醛的不对称偶联等反应。

随后在2003年，周其林等人将SIPHOS类型的手性螺环胺基膦配体中的胺基部分改变为酚氧基或烷氧基，发展了ShiP类型、FuP类型和SITCP类型的手性螺环单齿亚磷酸酯配体。这类手性单齿亚磷酸酯配体在烯丙基溴化物的不对称烯丙基化反应，醛、酮、亚胺等的不对称1,2-加成反应以及醛的极性翻转不对称烯丙基烷基化反应中都表现出很高的手性诱导效果。如：

2003年，周其林等人基于螺二氢茚骨架设计合成了手性螺环双膦配体SDP （4），SDP配体(S)-4b在钯催化丙二酸酯类化合物对1,3-二苯基烯丙基醋酸酯的不对称烯丙基取代反应中也给出了很好的结果，产物ee值可达99.1%；SDP配体(S)-4a还被成功用于铑催化1,6-烯炔与硅烷试剂的不对称硅氢化环化反应，最终能以41%~93%的收率和89%~99.5% ee的ee值得到目标化合物：

2007年，陈新滋等人基于螺二氢茚骨架设计合成了手性螺环次亚磷酸酯配体 SDPO（5），该配体的铱络合物在喹啉化合物的不对称催化氢化反应中给出了很高的催化活性和对映选择性：

手性膦-噁唑啉配体在不对称催化反应中具有广泛用途，2006年，周其林等人设计合成了具有螺二氢茚骨架的手性螺环膦-噁唑啉配体SIPHOX（6），旨在通过螺环骨架的刚性等性质来抑制之前手性膦-噁唑啉配体与铱络合物在氢化反应过程中的自聚现象，研究结果表明具有螺二氢茚骨架的手性螺环膦-噁唑啉配体SIPHOX的铱催化剂非常稳定，其中，(S_a, S)-6a的铱催化剂在N-芳基亚胺的不对称氢化中表现出优秀的催化活性和选择性，氢化反应可以在常温、常压下进行，一系列产物的ee值在90%~97%之间，其它不同取代得到的SIPHOX配体也被成功应用到α位和β位双键取代羧酸化合物的不对称氢化反应中：

接着在2010年，周其林等人基于手性螺二氢茚骨架设计合成了系列芳胺和苄胺类型的手性螺环膦-氮配体SpiroAP（7）和SpiroBAP（8）：

据报道显示，Ar为3,5-(t-Bu)C₆H₃取代的配体7a在铱催化具有环外双键的不饱和烯酮中羰基的选择性氢化反应中给出了97%ee的对映选择性和高达10000的转化数，同时苄胺类型的手性螺环胺基膦配体SpiroBAP（8a）在铱催化α-芳基丙烯酸的不对称氢化也给出了高达99%ee的对映选择性和10000的转化数，反应甚至常压下就能高效完成。

在后续的研究中发现，上述手性螺环胺基膦配体SpiroAP（7）的铱催化剂在氢气氛围中容易转变为无催化活性的含有两个配体的铱氢络合物，因而降低了催化剂的效率。为了抑制这类手性螺环铱催化剂的失活，提高催化效率，周其林等人在2011年设计合成了胺基上带有吡啶基团的三齿手性螺环吡啶-胺基膦配体 SpiroPAP（9），这类配体在简单酮的不对称催化氢化中表现出异常突出的催化活性和对映选择性，如它在苯乙酮的不对称氢化中给出了98%ee的对映选择性和高达4500000的转化数：

2006年，周其林等人基于螺二氢茚骨架设计合成了手性螺环双噁唑啉配体 SpiroBOX（10）。手性螺环配体SpiroBOX在铜、铁、钯催化的重氮酸酯对芳胺的 N-H键或水、酚和醇的O-H键的不对称插入反应中具有非常出色的表现。比如，噁唑啉环上为苯基取代的手性螺环双噁唑啉配体(S_a,SS)-10a的铜催化剂在α-烷基-α-重氮酸酯对芳胺N-H键的不对称插入反应中，能够以51%~96%的收率和高达 98%的ee值得到目标化合物。同时，噁唑啉环上为异丙基取代的手性螺环双噁唑啉配体(S_a,SS)-10b的铁催化剂在α-芳基重氮酸酯对脂肪醇或烯丙醇O-H键的不对称插入反应中，能够以86%~95%和最高99%的ee值得到目标化合物。

此外，为发展重氮酸酯对硅烷Si-H键不对称插入反应的方法，周其林等人在又设计合成了手性螺二氢茚双亚胺配体SIDIM（11）并取得了不错的反应结果，如2008年报道的以苯环上2,6-二氯取代的SIDIM配体(R)-11a为反应配体，铜催化α-芳基重氮酸酯和硅烷的不对称Si-H键插入反应，最终能以87%~95%的收率和90%~99%的ee值得到目标化合物：

2011年，Carreira等人基于螺二氢茚骨架发展了手性螺环亚磷酰胺酯类型的磷烯配体（12）。该手性螺环磷烯配体在铑催化分子内4-烷基或芳基取代4-戊烯醛类底物的不对称氢酰化反应中，能够以高达97%的ee值得到手性3-烷基或芳基取代环戊酮化合物：

而今，手性螺环结构已成为“优势结构”，相应的手性螺环配体及其催化剂已被国内外同行广泛采用。手性螺环配体的兴起为手性催化剂研究增加了活力，极大地促进了不对称合成化学的发展。今后，手性螺环配体的研究除了将向新型、高效、高选择性手性配体及催化剂方向发展外，将其应用于新的不对称催化反应的对映选择性控制、以及应用于手性天然产物和药物的高效不对称合成将成为新的研究热点。