QM魔法小课堂15—QM视角下甲醇中芳胺快速Boc保护的机理探究

chem药物研发2021-04-308.3W+

有机合成化学中，胺基保护是一个十分常见且重要的问题。其中Boc保护基，以其卓越的碱稳定性，以及高效简洁的脱除方法而备受青睐。一般脂肪族胺可以高效快捷地实现Boc保护，而亲核性较弱的芳胺则往往需要通过加热，延长反应时间，甚至加入强碱来实现Boc保护。

2006年，Tirayut Vilaivan报道了以醇为溶剂, 无需加碱而快速高效地实现芳胺Boc保护的方法（图1）^[2]。核磁监测的反应动力学研究表明，该反应在MeOD中要比在CDCl₃中快70倍。

QM魔法小课堂15—QM视角下甲醇中芳胺快速Boc保护的机理探究第1张

图1：甲醇参与芳胺的快速Boc保护

无甲醇参与的苯胺Boc保护反应模型

初步的QM分析显示，苯胺的其中一个N-H可能会和Boc酸酐中的羰基氧O1’形成氢键（图2A蓝色虚键），辅助苯胺的氮原子进攻Boc酸酐的另一个羰基碳C2（图2A粉色虚键）。因此在建立QM计算模型时，我们将N-C2的距离变化，设定为从彼此无相互作用的3.2 Å到共价键的成键距离1.4 Å，步长为0.1 Å。同时在苯胺的N-H与Boc酸酐的O1’之间建立联系，模拟可能存在的氢键作用（图2B）。通过模拟，我们计算得到，没有甲醇参与的情况下，苯胺Boc保护的活化能ΔE=16.22 kcal/mol（图4）。

QM魔法小课堂15—QM视角下甲醇中芳胺快速Boc保护的机理探究第2张

图2：无甲醇参与的苯胺Boc保护反应的2D（A）与3D（B）模型构建

有甲醇参与的苯胺Boc保护反应模型

当有甲醇存在时，根据之前的QM分析，我们推测除了原有的苯胺N-H与Boc中准备离去的羰基氧O1’之间有氢键作用外（图3A蓝色虚键），甲醇可能会与苯胺的另一个N-H以及被进攻的羰基氧O2’之间形成额外的两个氢键（图3A红色虚键）。

我们以此建立反应初始模型（图3B），依旧是定义N-C2之间的距离从3.2 Å逐渐减小至1.4 Å，步长为0.1 Å。而且在这一模型里，同时在苯胺的N-H与Boc酸酐的O1’、苯胺N-H与甲醇的O、甲醇O-H与Boc酸酐的O2’之间建立联系，将这些可能存在的氢键作用都纳入模拟计算中。

QM魔法小课堂15—QM视角下甲醇中芳胺快速Boc保护的机理探究第3张

图3：有甲醇参与的苯胺Boc保护的2D（A）与3D（B）模型构建

通过QM计算我们发现，在有甲醇参与的情况下，苯胺Boc保护的活化能ΔE=13.94 kcal/mol，比没有甲醇的情况低了2.28 kcal/mol （图4），这完全符合实验的结果——有甲醇参与时，苯胺Boc保护的速率会比没有甲醇时快得多。

QM魔法小课堂15—QM视角下甲醇中芳胺快速Boc保护的机理探究第4张

图4：甲醇不参与（红）或参与（蓝）苯胺Boc保护的反应活化能对比示意图

那么问题来了！是什么原因导致这2.28 kcal/mol的能量差呢？

反应过渡态的差异

氢键可以起到稳定反应过渡态的作用。那么上述两个反应的过渡态中，氢键的变化存在什么样的差异呢？我们分别选取两个过程中能量最高点的过渡态TS1和TS2来分析（图5）。

在无甲醇参与反应的过渡态TS1中，N-C2之间的距离为1.56 Å，接近成键距离，同时，苯胺的N-H与Boc酸酐中即将离去的羰基氧O1’之间的距离为1.96 Å，在氢键作用的范围内，即这一氢键会对该过渡态TS1产生一定的稳定作用。

在有甲醇参与反应的过渡态TS2中，N-C2之间的距离为1.46 Å，已经成键，苯胺的N-H与Boc酸酐中即将离去的羰基氧O1’之间也有氢键存在（1.88 Å）。而更关键的是，甲醇的存在，像一座桥梁，分别与Boc酸酐中的另一个羰基氧O2’，及苯胺的另一个N-H形成了额外的两根氢键（均为1.83Å），这两根氢键的存在进一步稳定了TS2，降低其能量，这也是导致2.28 kcal/mol能量差的主要原因。

QM魔法小课堂15—QM视角下甲醇中芳胺快速Boc保护的机理探究第5张

图5：甲醇不参与（TS1）或参与（TS2）芳胺Boc保护的过渡态

二级芳胺Boc保护的反应机理

此外，文章中提到，当反应底物为二级芳胺时，即使以甲醇为溶剂，其反应速率与一级芳胺相比却变慢了（图6A）。通过我们提出的反应过渡态可以很好地解释该现象：因为当底物为二级芳胺时，仅有一个N-H能与Boc酸酐中准备离去的羰基氧O1’之间形成氢键，没有第二个N-H与甲醇形成额外的氢键（图6B，TS3）来稳定反应过渡态。因此，即使体系内有甲醇，也无法有效降低反应过渡态的能量，加速反应。

QM魔法小课堂15—QM视角下甲醇中芳胺快速Boc保护的机理探究第6张

图6：甲醇参与二级芳胺Boc保护反应（A）及过渡态（B）

总结一下，通过QM计算，我们对于文献中报道的以醇为溶剂，可以显著提高芳胺Boc保护速率的现象进行了解释。我们认为，甲醇作为溶剂，同时与两个反应物产生氢键作用，形成了更为稳定的六元环过渡态，降低了反应的活化能，从而提高了反应速率。此外，使用二级芳胺时，由于没有额外的N-H可与甲醇形成氢键来稳定反应的过渡态，因此与一级芳胺相比，无法提升反应速率，这进一步验证了我们建立的反应过渡态QM模拟计算的合理性。

这一案例中，我们通过QM计算模拟反应过渡态、计算反应活化能来深入地理解有机反应机理，为我们合理解释反应现象、有效解决合成工作中的实际问题提供了宝贵的经验，也希望这些分享能为大家带来更多启发。

小试牛刀

正文中我们通过QM计算模拟，阐述了甲醇通过氢键稳定反应过渡态，提高反应速率的作用。接下来，留给大家一个小问题，供您思考：有机合成中，为什么我们常使用醇类作为溶剂，在醋酸的催化下来实现γ-氨基酯的内酰胺化呢（图7）？

QM魔法小课堂15—QM视角下甲醇中芳胺快速Boc保护的机理探究第7张